Консенсус за лечение на захарен диабет с инсулинови помпи



01/04/2016

Консенсусен документ за приложение на инсулинови помпи при пациенти със захарен диабет на базално-болусен инсулинов режим беше разработен от Американската асоциация на клиничните ендокринолози (AACE) и Американския колеж по ендокринология (ACE), и публикуван в списание Endocrine Practice (1).

Поради липсата на рандомизирани контролирани проучвания и на регистрация от американската FDA, експертите са използвали своята преценка и опит, като са положени усилия за постигане на консенсус между членовете на комисията. Препоръките имат за цел предоставяне на насоки, но не могат да се приемат като прескриптивни за индивидуалния пациент и не могат да заменят преценката на лекаря.

В представения документ е обобщен настоящият опит с наличните системи за постоянна подкожна инсулинова инфузия (continuous subcutaneous insulin infusion - CSII, инсулинови помпи) при пациентите със захарен диабет, получаващи базално-болусен инсулинов режим за контролиране на хипергликемията.

AACE публикува първия консенсус за лечение с инсулинови помпи през 2010 година. Настоящите указания са осъвременена версия на този документ.

Препоръките:

- Въз основа на наличните към момента данни, приложението на CSII за базално-болусна инсулинова терапия е обосновано при пациентите с диабет тип 1 (ДТ1)

- Само лекари, които са в състояние да поемат отговорност за всеобхватна програма за инсулиновите помпи, могат да предписват тази терапевтична алтернатива на многократните дневни инжекции (MDI - multiple daily injections)

- Необходим е подходящ подбор на пациентите, който трябва да включва подробна оценка на познанията на пациента за принципите за диабетни контрол

- Идеалният кандидат за CSII е:

о Пациент с ДТ1 на интензивна инсулинова терапия

о Прилагащ >/=4 инжекции на инсулин и провеждащ >/=4 измервания на кръвната глюкоза (self-monitored blood glucose - SMBG) всеки ден с цел постигане на оптимален гликемичен контрол

о Готовност за безопасно и ефективно приложение на тази комплексна и отнемаща време терапия

о Готовност за поддържане на чест контакт с екипа, осигуряващ здравни грижи

- Възрастни пациенти:

о При започване на CSII пациентът трябва да има всекидневен контакт със специалиста, обучаващ го за използване на помпата

о Препоръчва се контролен преглед при ендокринолог/диабетолог/специализирана диабетна медицинска сестра в рамките на три до седем дни след започване на терапията

о Консултации с цел обучение трябва да се провеждат първо на всяка седмица или на всеки две седмици и след това - периодично, при необходимост

о Контролни прегледи при специалист трябва да се назначават поне всеки месец докато се стабилизира режимът на помпата и след това поне веднъж на всеки три месеца

- Деца - на международна консенсусна конференция на водещи специалисти в областта на диабета при децата и подрастващите е постигнат консенсус, че CSII е показана при педиатрична популация с:

о Високи нива на гликиран хемоглобин (HbA1c) на фона на инжекционно приложение на инсулин

о Чести епизоди на тежка хипогликемия

о Големи колебания на стойностите на кръвната глюкоза

о Терапевтичен режим, нарушаващ ритъма на живот

о Микроваскуларни усложнения и/или рискови фактори за макроваскуларни усложнения

- Идеалните педиатрични кандидати са тези с мотивирани членове на семейството, които са в състояние да контролират нивата на кръвната глюкоза >/=4 пъти на ден и които са добре запознати с принципите за лечение на диабета

- Възрастта на пациента и давността на диабета не бива да бъдат определящ фактор при взимането на решение за преминаване от инжекционно приложение на инсулин към CSII

- Бременни жени със захарен диабет:

о В научната литература няма достатъчно данни, че CSII са необходими за оптимално лечение на бременните жени с ДТ1

о Интензивно обучение и наблюдение на инфузионните места са необходими по време на бременност

о Терапията с инсулинови помпи изглежда безопасна и ефикасна за постигане на гликемичен контрол при бременностите, усложнени с гестационен диабет/диабет тип 2 (ДТ2) и изискващи приложението на високи дози инсулин

о След раждането инфузията с инсулинова помпа трябва да бъде временно прекратена с цел избягване на хипогликемия; след като стойностите на кръвната глюкоза се покачат >5.6 mmol/l, инфузията може да се възстанови със същите параметри, както преди бременността

- Използване на помпи в болнични условия:

о При явяване в спешното отделение и при прием в болница и при невъзможност на пациента да се справя с инсулиновата помпа, е необходимо да се потърси възможно най-бързо контакт със специалиста, който е отговорен за терапията на болния, за да могат да се вземат решения за евентуални промени на параметрите на устройството

о Хоспитализираните пациенти и приемащите ги лекари трябва да се насърчават да не прекратяват инфузията и трябва да се консултират със специалист при необходимост

о Обучението на пациентите за справяне с диабета и за работа с помпите трябва да се провежда от мултидисциплинарен екип под ръководството на опитен ендокринолог/диабетолог

- Болните трябва да бъдат обучени за значението на алармите на помпите, особено тези, които сигнализират потенциално спиране на доставката на инсулин

о Необходимо е пациентите да имат запаси от инсулин в случай на проблем с работата на помпата

о Трябва периодично да се проверяват уменията на пациентите и техните семейства за работа с инсулиновите помпи, с цел максимализиране на ефективността на терапията и осигуряване на безопасността на пациента

о Необходимо е болните да притежават знанията и техническите умения, за да могат да извършват препоръчаните промени в настройките на помпата у дома

о Пациентите и техните близки трябва да бъдат обучени за справяне със спешни ситуации

о При промяна на модела на устройството е необходимо болните отново да преминат обучение

- При всички болни трябва да се извършва периодично повторно обучение, за да се обърне внимание на пропуските в познанията, както и да се разрешат проблемите с помпата и с гликемичния контрол

- Необходимо е екипът, осигуряващ здравните грижи, периодично да оценява до каква степен терапията с инсулинова помпа е подходяща за пациента

- Училищата и болниците трябва да бъдат снабдени с информация от производителя, описваща употребата на инсулинови помпи, заедно с данни за контакт за отговор на евентуално възникнали въпроси и за осигуряване на по-нататъшно обучение

- Предоставящите здравни грижи трябва да имат система за 24-часово разположение, за да могат да отговарят на въпросите на пациентите; на самите болни трябва периодично да им бъде напомнян номерът за спешни повиквания на производителя на помпата

Всички съвременни помпи имат вградени калкулатори на инсулиновата доза ("wizards"), които повишават точността на дозиране и съдействат за понижаване на натрупването на инсулин (инжектиране на болусна доза през периода от време, през който приложеният по-рано болус е все още активен).

Освен това, CSII все по-често се комбинират със сензори за постоянно мониториране на глюкозата (continuous glucose monitoring - CGM). Глюкозният сензор се имплантира също подкожно в непосредствена близост до помпата, като подобна система (sensor-augmented pump - SAP, подсилена със сензор помпа) допълнително подобрява удобството за пациента.

В днешно време инсулиновите помпи могат да показват информацията и от CGM на същия екран, както и данните от тях са достъпни и за други, отдалечени електронни устройства.

През 2013 година Американската FDA одобри помпата MiniMed 530G на фирма Medtronic и сензора Enlite като първата SAP, която автоматично променя доставката на инсулин в отговор на данните от глюкозния сензор (sensor-augmented pump with a low glucose suspend - LGS, помпа с LGS функция) - на снимката.

Тази помпа е така програмирана, че когато нивата на глюкозата, отчетени от CGM сензора, се понижат под предварително зададена прагова величина, се включва аларма и временно се прекратява подаването на инсулин в продължение на 2 часа (или по-малко при ръчно активиране). Чрез използването на това устройство с интегриран LGS механизъм се постига понижение на честотата на нощна хипогликемия.

В поредица от мета-анализи на клинични проучвания е демонстрирано, че CSII са подходящи за базално-болусна инсулинова терапия при пациенти с ДТ1.

В публикуван в Cochrane обзор на 23 рандомизирани изпитвания с участието на 976 пациенти с ДТ1, в които се сравнява ефикасността на CSII с тази на MDI, е установено, че нивата на HbA1c са сигнификантно по-ниски със средно 0.3% при получаващите CSII.

Ползите от CSII са най-изразени при болните с ДТ1, които имат най-високи изходни нива на HbA1c при терапия с MDI, както и при случаите с анамнеза за тежки хипогликемии (намален усет за улавяне на хипогликемия) при лечение с MDI.

Не е наблюдавана значима разлика в телесното тегло между двете терапевтични групи, но честотата на тежка хипогликемия е била понижена при използващите CSII, без да има разлика по отношение на вероятността за нетежка хипогликемия.

В проучването STAR-3* е демонстрирано сигнификантно по-голямо намаление на нивата на HbA1c при пациентите с ДТ1 (както деца, така и възрастни), които са били рандомизирани на лечение със SAP, спрямо получаващите MDI със SMBG - крайните стойности на HbA1c са били съответно 7.5 спрямо 8.1%, в сравнение с 8.3% при започване на проучването (р<0.001).

При по-голям брой от рандомизираните на лечение със SAP е постигнато ниво на HbA1c <7%, без каквото и да било повишаване на честотата на тежка хипогликемия, както и без наддаване на тегло, в сравнение с групата на MDI.

Броят на клиничните проучвания, оценяващи приложението на CSII при пациенти с ДТ2 на интензифицирано инсулиново лечение, е по-ограничен, поради което не могат да се направят окончателни изводи, че този вид терапия е свързана с допълнителни предимства в сравнение с MDI. Резултатите от двата вида интензивна терапия - CSII и MDI - изглеждат равностойни - липса на значимо подобряване на HbА1с, на разлика в риска за хипогликемия или в телесното тегло при срявняване за период от 12 до 52 седмици. Наблюдавана е тенденция за понижаване на инсулиновите нужди при лекуваните с CSII пациенти.

Успешното приложение на CSII зависи до голяма степен от подбора на лекаря и на пациента, тъй като и двете страни трябва да притежават необходимите знания, умения и ресурси, за да използват тази сложна и отнемаща много време терапия безопасно и ефикасно.

Подбор на пациентите

Идеалният кандидат за CSII е:

- болен с ДТ1 на базално-болусна терапия, лекуван до този момент с >/=4 инсулинови инжекции и извършващ >/=4 SMBG дневно

- мотивиран за постигане на оптимален глюкозен контрол

- подготвен за изпълняване на задачите, асоциирани с тази комплексна и отнемаща време терапия безопасно и ефикасно

Следните характеристики определят пациента като НЕПОДХОДЯЩ за терапия с инсулинова помпа:

- Неспособен или нежелаещ за извършва MDI (>/=3-4 пъти дневно), чести SMBG (>/=4 пъти дневно) и изчисляване на въглехидратите (броене на хлебните единици)

- Липса на мотивация за постигане на по-стриктен контрол на глюкозата и/или анамнеза за неспазване на протоколите за инжектиране на инсулин

- Анамнеза за сериозни психологични или психиатрични състояния (психоза, тежка тревожност или депресия)

- Сериозни резерви за неблагоприятно отражение на помпата върху стила на живот (контактни спортове или сексуална активност)

- Нереалистични очаквания за терапията с помпа, като например убеждение, че тя елиминира необходимостта от поемане на отговорност за лечението на диабета

Болните, при които се постига най-голям успех, са тези, които предприемат всички необходими стъпки за регулиране на нивата на кръвната си глюкоза, но въпреки максималните усилия не успяват да поддържат таргетните стойности на гликемията и на HbA1c с по-голяма лекота и флексибилност.

Подходящите за тази терапия болни трябва да бъдат способни да се справят със заболяването си чрез чест саконтрол на кръвната глюкоза (SMBG) и/или използване на глюкозен сензор (CGM).

Освен това, те трябва да бъдат обучени да броят въглехидратните единици и/или адаптират приема на храна към действието на инсулина, както и да знаят как да изчисляват коригираните инсулинови дози, използвайки компютъра на помпата. Те трябва да бъдат обучени как да поддържат гликемичен контрол по време на остро заболяване, както и да владеят стратегиите за превенция на диабетната кетоацидоза (ДKA).

Болните трябва да бъдат готови да поддържат чест контакт с членовете на лекуващия ги здравен екип и особено с лекаря, който проследява терапията с помпата.

Ако инсулиновите помпи не могат да предоставят очакваните предимства на пациента или ако има опасения за относно тяхната безопасна употреба, лекарите трябва да бъдат готови да прекратят това лечение и да предоставят на пациентите подходящи алтернативи. Това е от особено значение при хората, които не дозират инсулина правилно и които имат постоянно недобре контролирани нива на глюкозата.

Подбор на медицинските специалисти

Критериите за подбор на медицинските специалисти, осигуряващи лечението с инсулинови помпи, не са добре дефинирани. Необходимо е те да притежават необходимите знания, умения и ресурси, за да осигурят ефективно и безопасно провеждане на тази терапия.

Освен това, е задължително осигуряването на необходимото обучение на пациентите, както и редовното им проследяване, за да е сигурно, че технологията се използва оптимално.

За съжаление, поради необходимостта от мултидисциплинарен екип и ниската степен на заплащане от здравните каси, сравнително малко лекари разполагат с необходимите ресурси за започване на такава терапия. В САЩ, например, само около 2000 лекари предписват инсулинови помпи.

Първоначалната задача на екипа медицински специалисти е да оцени познанията на пациента в следните области:

- Способност за контролиране на нивата на капилярната глюкоза (SMBG) и работа и поддръжка на глюкомер

- Познаване на таргетните нива на глюкозата преди и след хранене и преди лягане

- Терапевтични стратегии по време на дните на боледуване и стратегии за превенция на диабетната кетоацидоза

- Способност за регистриране на храненията и на физическата активност

- Базисни и напреднали умения за броене на въглехидратните единици

След провеждането на тази оценка, планът за обучение трябва да бъде насочен към запълване на пропуските в познанията на пациента и предоставянето на информация за работата на инсулиновата помпа и на комплекта за инфузии, поддържането, справянето с проблеми; подготовката на инфузионното място; изчисляването и конфигурирането на скоростите на вливане на базалния инсулин, първоначалните съотношения инсулин/въглехидрати (insulin-to-carbohydrate ratios - ICRs), болусните дози и фактора за чувствителност към инсулин (insulin sensitivity factor - ISF).

Първоначалните изчисления за базалните и болусните дози на инсулина се базират на по-рано прилаганите при съответния пациент дози, на теглото на болния и на информация за стила му на живот.

След като пациентът е преминал успешно от MDI на CSII, е необходим чест (всекидневен) контакт със специалиста, осигуряващ обучението за работа с помпата. Препоръчва се контролен преглед при ендокринолог/диабетолог/специализирана диабетна сестра в рамките на 3-7 дни от започване на лечението за прецизна настройка на параметрите за вливане на инсулин на базата на данните за стойностите на кръвната глюкоза, предоставени от пациента.

Първоначално, при някои пациенти може да е необходим по-чест контакт. Успешното приложение на терапията зависи от знанията, уменията, мотивацията на индивидуалния болен, от неговата способност да регистрира данните за нивата на кръвната глюкоза, приема на въглехидрати, приложението на инсулин и физическата активност.

За подобряване на лечението на диабета обучението за работа с помпите трябва периодично да се повтаря и при липса на полза за пациента да се прекратява.

Деца

Инсулновите помпи започнаха да се прилагат при децата през последните 15 години. Рандомизирани и нерадомизирани проучвания показаха, че CSII водят до по-ефективно понижаване на HbA1c, отколкото MDI. CSII са асоциирани също така с по-голяма удовлетвореност на пациентите и с понижена честота на хипогликемия.

Практически предимства на CSII в сравнение с MDI включват: възможността да се програмират базалните скорости, нобходимостта от само едно място на въвеждане на всеки 2-3 дни, използване на калкулатор на дозата за определяне на болусните дози преди хранене, програмируеми схеми за скоростта на базалната инфузия за уикендите и за нощите след следобедно физическо натоварване.

Паметта на устройствата е особено важна за работещите с деца, тъй като се запазва информация за всички асоциирани с помпата активности. Например, неприлагането на болусни дози преди хранене е една от основните причини за повишени стойности на HbA1c при подрастващите.

Специфичен риск, асоцииран с приложението на инсулинови помпи, при всички пациенти е, че продължителното умишлено или случайно прекъсване на доставката на инсулин в продължение на няколко часа може да доведе до повишаване на нивата на кетоните в кръвта и до последващото развитие на диабетна кетоацидоза, тъй като болните получават само бързодействащ инсулин.

Този риск може да се понижи или да се елиминира чрез редовно контролиране на нивата на глюкозата и чрез използването на стандартни протоколи за поведение при хипергликемия. Освен това, много помпи имат аларми, които могат да бъдат настроени да се включват, ако няма осигурен активен болусен инсулин в рамките на даден период от време.

През 2006 година на международна консенсусна конференция на водещи педиатри-диабетолози, бяха разработени терапевтични препоръки за приложение на CSII при децата и при подрастващите. Според експертите CSII са показани при педиатрична популация с:

- Повишени нива на HbA1c по време на инжекционната терапия

- Чести епизоди на тежка хипогликемия

- Големи колебания на гликемията

- Терапевтичен режим, нарушаващ начина на живот

- Микроваскуларни усложнения и/или риск за макроваскуларни усложнения

CSII са от полза при спортисти, много малки деца, подрастващи с разстройства в хранителното поведение, пациенти с изразен феномен на зазоряването, склонни към развитие на кетоза болни, бременни тийнейджъри (в идеалния случай терапията с помпа трябва да се започне преди концепцията) и деца с изразена фобия от инжекции.

Идеалните кандидати за приложение на CSII са педиатрични пациенти с мотивирани семейства, които са готови да мониторират стойностите на кръвната глюкоза поне 4 пъти на ден и които имат добри познания за принципите на лечение на диабета, особено по отношение на броене на въглехидратните единици и изчисляването/напасването на инсулиновите дози (използване на ICR и ISF за изчисляване на болусните дози).

Натрупват се все повече данни, че кърмачетата и малките деца вероятно биха имали най-големи ползи от терапията с инсулинови помпи, защото тя води до понижаване на стойностите на HbA1c, намалява честотата на тежки епизоди на хипогликемия и подобрява качеството на живота. Все по-разпространен и ефективен подход е незабавното започване на лечение с инсулинова помпа при децата с новодиагностициран диабет.

Бременни жени с диабет

ДТ1 и бременност: макрозомията е най-честото неонатално усложнение, асоциирано с наличието на диабет по време на бременността. Макрозомията се обуславя от хипергликемия, поради което ефективният контрол на на нивата на кръвната глюкоза е от изключителна важност за предотвратяването й. Доказано е, че инсулиновите помпи превъзхождат MDI за поддържане на нивата на HbA1c при бременните жени.

Тъй като бременността е състояние на ускорена кетоза, прекъсването на подаването на инсулин дори в рамките на няколко часа може да доведе до хипергликемия и кетоза. Диабетната кетоацидоза излага на риск живота на фетуса, поради което при използване на инсулинови помпи при бъдещите майки са необходими интензивно обучениe и контролиране на системите за инфузия и на инфузионното място.

С разтягането на кожата на корема и изтъняването на подкожната тъкан инфузионното място трябва да бъде сменено, за да се осигури по-надеждна и предсказуема абсорбция. Обикновено тази промяна се извършва след втория триместър.

От гледна точка на сигурността и тъй като чрез помпата не се подава дългодействащ инсулин, може да се приложи ниска доза (0.1 E/kg телесно тегло) neutral protamine Hagedorn (NPH) или insulin detemir вечер преди лягане, за да е сигурно, че никога няма да има дефицит на инсулин в циркулацията, ако иглата се размести. При подобни случаи, е необходимо да са намали скоростта на CSII в ранните сутрешни часове.

Терапията с инсулинови помпи изглежда ефикасна за поддържане на гликемичния контрол при бременни с гестационен диабет или ДТ2, изискващи приложението на високи дози инсулин.

Безопасност на пациентите

Технологичният напредък през последните години доведе до разработването на по-сложни инсулинови помпи с повече възможности. Успоредно с това, обаче, нарастват опасенията за безопасността на пациентите.

Комплексността на съвременните инсулинови помпи създава диагностични дилеми за пациентите в условията на необяснима хипер- или хипогликемия или неочаквани аларми и съобщения за грешка на самото устройство.

През март 2012 година американската FDA излезе със заявление, че според наличните към момента данни, инсулиновите помпи са от полза при подходящо подбрани, добре обучени пациенти, но устройствата могат да доведат до нежелани последствия, ако пациентите не са подбрани добре или не са адекватно обучени за използване на помпите.

FDA насочи вниманието към страницата “Медицински устройства” на уебсайта на агенцията (www.fda.gov/MedicalDevices/default.htm), който предоставя информация за докладвани странични явления и проблеми с работата на инсулиновите помпи, както и за случаи на нанесена увреда на пациента.

В миналия брой на списание ДокторD публикувахме статията: Експертите призовават за прозрачност на информацията относно проблеми с инсулиновите помпи. Становището за рисковете и ползите от CSII, което публикувахме в съкратен вариант (http://spisaniemd.bg/dd/2015/4), бе разработено през 2015 година от обща експертна работна група на Американската диабетна асоциация (ADA) и Европейската асоциация за изучаване на диабета (EASD) (2).

При един от всеки четирима пациенти, използващи инсулинова помпа в продължение на една година, може да възникне повреда на устройството (2).

Поради това, експертите препоръчват пациентите, които ще започват терапия с инсулинова помпа, да бъдат подложени преди това на усилено обучение по отношение на техническите особености на избраното устройство. Те трябва да бъдат тренирани за правилно поставяне на катетъра за инфузия, както и да разпознават сигнала за прекъсване на инсулиновата доставка (изтощена батерия, изчерпване на инсулина в резервоара, излизане на канюлата от мястото на поставянето й, запушване на инфузионния катетър). Бърза реакция е необходима и при установяване на необяснимо висока стойност на глюкозата (>13.9-16.6 mmol/l).

Пациентите, използващи инсулинова помпа, трябва да разполагат и със запаси (допълнителен инфузионен набор за помпата, резервна батерия и инсулинови писалки или спринцовки), с които да могат да осигурят нужните им инсулинови дози при повреда на устройството.

Лекарите, които предписват инсулинова помпа, трябва да бъдат на разположение 24 часа, за да могат да отговарят на въпроси на съответните пациенти. Производителите на помпи трябва също да осигурят постоянна телефонна връзка за спешни обаждания.

Дори пациенти, които използват инсулинова помпа в продължение на години, трябва да преминават повторно обучение при смяна на модела. Техниката им за правилно използване на помпата трябва да бъде проверявана периодично от съответния лекар.

Реимбурсиране на терапията с инсулинова помпа

Икономическа ефективност

Има опасения за разходите, асоциирани с терапията с инсулинови помпи (изходна цена на самата помпа и текуща цена на консумативите). Данните от проведени през последните години осем репрезентативни анализи на икономическата ефективност на това лечение, както и в сравнение с MDI, за деца и възрастни с ДТ1, демонстрираха финансова полза (спестяване на средства) на третата година (в резултат на намаления преразход за инсулин). Тази калкулация е направена при условие, че помпата се използва четири години и нейната изходна цена е около $4200 (7500 лв).

Само в няколко държави в Европа се реимбурсира терапията със SAP или с други CSII, като в това отношение водят Естония (90% от цената се покрива от държавата) и Холандия (при пациенти с ДТ1 - всички възрастни на базално-болусна терапия с трайно ниво на HbA1c >8%, деца и бременни) (3). Във Франция е въведена пределна цена, която се поема от националната здравноосигурителна система на всички сензори и трансмитери, които са съвместими за употреба с инсулинова помпа.

В повечето от останалите страни в Европа, в които се реимбурсират частично средства за лечение с подобни устройства (Великобритания, Ирландия, Турция, Чешка република, Швеция), се заплаща само цената на глюкозните сензори и то при подбрани групи пациенти.

В Япония се реимбурсират всички SAP и CGM при пациенти, които отговарят на предварително заложени критерии. В Канада се заплащат само инсулинови помпи, които са съвместими за работа със глюкозни сензори (SAP), но не се поема цената на самите сензори и трансмитери. В Израел се покрива цената на CGM при пациенти, които използват CSII и отговарят на предварително заложени критерии.

* STAR-3 - Sensor-Augmented Pump Therapy for A1C Reduction

Използвани източници:

1. Grunberger G., Abelseth J., Bailey T. et al. Consensus Statement by the American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology insulin pump management task force. Endocr Pract. 2014;20(5):463-489 www.aace.com/files/insulin-pump-management-cs.pdf

2. Heinemann L., Fleming G., Petrie J. et al. Insulin pump risks and benefits: a clinical appraisal of pump safety standards, adverse event reporting, and research needs: a joint statement of the European Association for the Study of Diabetes and the American Diabetes Association Diabetes Technology working group. Diabetes Care 2015 doi:10.2337/dc15-0168 http://care.diabetesjournals.org

3. www.ispor.org/research_pdfs/48/pdffiles/PDB151.pdf