Бариери пред инсулиновата терапия на пациентите със ЗДТ2 в клиничната практика



01/04/2016

Ползите от ранното постигане на стриктен гликемичен контрол при пациентите с диагностициран наскоро захарен диабет тип 2 (ЗДТ2) бяха доказани от 20-годишното интервенционално проучване UKPDS* и от последвалото го 10-годишно наблюдение.

Интензивната глюкозо-понижаваща терапия бе свързана по време на UKPDS със значима редукция на всички, свързани с диабета, крайни резултати и на микроваскуларните усложнения, както и с несигнификантно понижение на миокардния инфаркт в сравнение с прилагането на конвенционална терапия само с диета.

В последвалото 10-годишно проследяване се установи запазване на по-добрите резултати в интервенционалната спрямо контролната група, включително постигане на значима редукция в честотата на миокардния инфаркт с течение на времето, въпреки бързото изравняване в степените на гликемичен контрол между двете групи след приключването на UKPDS.

Тази разлика в крайните резултати създаде и затвърди по-късно концепцията, че при пациентите със ЗДТ2 е важно да се постигне ранен стриктен гликемичен котрол (ниво на гликиран хемоглобин А1с <7% или дори до 6.5%), по възможност от момента на диагностициране/потвърждаване на заболяването, тъй като това убедително води до по-добри крайни резултати години по-късно („legacy“ effect, колкото по-рано след изявата на ЗДТ2 се постигне стриктен гликемичен контрол, толкова по-благоприятни са крайните резултати по отношение на важни клинични състояния).

Осигуряването на стриктен гликемичен контрол бе свързано също в UKPDS, обаче, с повишена честота на хипогликемия и със значително по-голямо увеличение на теглото за период от 12 години в подгрупите на терапия с инсулин (+8 kg) или със сулфонилурейни средства (+4 kg).

Пациентите със ЗДТ2 са с наднормено тегло или затлъстяване в 90% от случаите, поради което при тях е важно да се постигне загуба на тегло, а не обратното.

Покачването на тегло, свързано с начина на живот или като страничен ефект на прилаганата глюкозо-понижаваща терапия, води до повишаване на подлежащата инсулинова резистентност, което увеличава инсулиновите нужди - получава се „порочен кръг“.

Наред с това, страхът от хипогликемия и опасенията от покачване на теглото, а и за други нежелани странични ефекти на антихипергликемичните средства, са основните бариери за допълнително интензифициране на терапията, за „клиничната инерция“ от страна на лекуващите лекари, които се въздържат от преминаване на лечение с инсулин, въпреки лошите гликемични показатели при техните пациенти със ЗДТ2.

Тежките хипогликемии бяха свързани във вторичен анализ на данните от проучването ADVANCE с влошени сърдечносъдови крайни резултати и увеличена обща смъртност.

Повишената честота на хипогликемия и покачването на теглото не само, че влошават качеството на живот на пациентите със ЗДТ2, но са и причина за намален комплайънс (придържане към терапията) поради неудовлетвореност от тези нежелани странични ефекти или нужда от прилагане на политерапия (в сравнение с монотерапия, особено при комбиниране на перорални и инжекционни средства), или сложност на терапевтичния режим (необходимост от многократно инжектиране всеки ден + редовно самостоятелно измерване на нивата на кръвната глюкоза).

В резултат на всичко това, много пациенти със ЗДТ2, на по-млада възраст, без придружаващи заболявани или хронични усложнения и с дълга очаквана продължителност на живота, не постигат добър гликемичен контрол, въпреки доказаните ползи в течение на 30 години проследяване на ранния агресивен подход (legacy ефект).

UKPDS установи и още един факт: ЗДТ2 е прогресиращо заболяване, което се дължи на постепенно влошаване на бета-клетъчната функция (секреторен дефект, който не може адекватно да компенсира подлежащата инсулиновата резистентност). Поради естествената еволюция на ЗДТ2, пациентите с това сложно метаболитно нарушение почти неминуемо се нуждаят от започване на терапия с инсулин на даден етап, тъй като целите за гликемичен контрол не могат да бъдат постигнати не само с двойна, но дори и с тройна неинсулинова глюкозо-понижаваща терапия.

Бета-клетъчната функция при хората със ЗДТ2 е намалена с 50% още при диагностициране на хипергликемията, като вероятно през следващите три до пет години остава запазена едва 25% от тази функция. Това показва, че болните със ЗДТ2 имат изразен инсулинов дефицит, който в ранните стадии на заболяването е относителен (поради повишената инсулинова резистентност), а в напредналите стадии се задълбочава поради изчерпване на бета-клетъчната функция и прогресивната загуба на бета-клетъчна маса.

Често, дори и тройните лекарствени комбинации са неефикасни за постигане на добър гликемичен контрол. Те са свързани с неоправдани икономически разходи и повишен риск за нежелани странични ефекти поради прилагане на максимални дози или нежелани лекарствени взаимодействия.

Проучването GUIDANCE, оценило качеството на здравните грижи при над 7500 болни със ЗДТ2 в осем европейски държави, установи, че повечето от лекарите проследяват нивата на HbA1c съгласно съвременните указания (сходни високи резултати във всичките държави), но има голямо разминаване между отчетените стойности при редовните измервания и пропорцията на пациентите, при които е постигнато прицелното ниво на HbA1c<7%, както във всяка една държава, така и между различните държави.

Като цяло, при едва половината от случаите със ЗДТ2 се постигат прицелните нива на HbA1c. GUIDANCE потвърди, че е налице „клинична инерция“, която води до сериозно разминаване между указанията за поведение при пациентите със ЗДТ2 и резултатите в реалната практика.

Въпреки че лекарите са добре запознати с прогресивната „природа“ на ЗДТ2, те не назначават своевременно лечение с инсулин при пациентите с високи нива на HbA1c и не предприемат мерки за коригиране на трайното хипергликемично състояние не само в рамките на шест месеца, но една, две, три и повече години...

Лечението на ЗДТ2 остава предизвикателство за клиничната практика и половината от хората, при които е диагностицирано това заболяване (известни случаи за здравната система), не постигат добър гликемичен контрол. Причините за това са разнообразни: прогресираща бета-клетъчна дисфункция на фона на наличната инсулинова резистентност; допълнително покачване на теглото в резултат на прилаганата терапия; лош комплайънс поради нежелани лекарствени странични ефекти; клинична „инерция“, която е реален проблем във всекидневната практика („криене на главата в пясъка“ и изчаквателно поведение , въпреки лошите лабораторни показатели) и не на последно място - липсата на постоянно обучение и подкрепа (насърчаване) на пациентите да спазват следващата стъпка от терапевтични мерки.

Крайният резултат е, че при болните със ЗДТ2 се започва късно лечение с инсулин (преди това се прилагат интензивно други антихипергликемични средства), въпреки че политерапията е свързана с нисък комплайънс и повишена честота на нежелани странични ефекти.

Според настоящите обединени указания на Европейската асоциация за изучаване на диабета (EASD) и Американската диабетна асоциация (ADA), обичайно базалният инсулин (при селектирани пациенти може да е по-подходящо да се назначи предварително смесен инсулин) е средство за втора линия терапия при пациентите със ЗДТ2, които не могат да постигнат таргетното ниво на НbА1с, като инсулинът е една от петте равностойни възможности за избор, в зависимост от индивидуалния профил на пациента.

Съгласно тези указания, както целите за гликемичен контрол (стриктен контрол за постигане на ниво на HbA1c до 6.5% и по-малко стриктни цели - около 8%), така и подходящ избор на терапия за тяхното постигане (включително и правилното време за назначаване на инсулинова терапия) трябва да бъдат персонални - съобразени с възрастта на пациента, с давността на ЗДТ2, с очакваната продължителност на неговия живот, с наличието на придружаващи заболявания или на изявени съдови усложнения, с ресурсите на здравната система и с нейните възможности да осигури подкрепа, включително обучение и средства за домашен самоконтрол на кръвната глюкоза.

Страхът от хипогликемия и свързаните с нея неблагоприятни крайни резултати е една от най-сериозните бариери за своевременно добавяне/преминаване на терапия с инсулин.

Наличието на нови възможности за избор на базален инсулин (дългодействащи инсулинови аналози като detemir и втора генерация инсулинови аналози с още по-удължено действие като degludec) могат да помогнат за преодоляване на клиничната инерция и по-ранното назначаване на инсулинова терапия при пациентите със ЗДТ2, които се нуждаят от тази терапия за подобряване на гликемичния контрол.

Дългодействащите инсулинови аналози са свързани с намален риск за хипогликемия в сравнение с конвенционалните човешки интермедиерни (NPH) инсулини.

NPH (neutral protamine Hagedorn) инсулините имат изразен пиков ефект на действие, което повишава риска за хипогликемия (особено нощна хипогликемия, ако са инжектирани по-рано вечерта). Освен това, те имат и по-кратка продължителност на действие (изчерпване на ефекта рано сутрин, което води до повишена кръвна глюкоза на гладно поради недостатъчно потискане на чернодробната продукция на глюкоза през нощта). Този фармакокинетичен профил налага двукратното им дневно инжектиране.

Дългодействащите инсулинови аналози като detemir (Levemir®) осигуряват по-постоянно ниво на инсулин през цялото денонощие, което отговаря по-добре на плавната физиологична базална инсулинова секреция при хората без диабет. Те са свързани с по-малко колебания на кръвната глюкоза при един и същи пациент през различните дни, което води до по-нисък риск за хипогликемия поради непредвидими промени в профила на действие.

Дългодействащите инсулинови аналози като detemir осигуряват сходна степен на гликемичен контрол в сравнение с NPH инсулините, но при намалена наполовина честота на хипогликемии.

Наред с това, detemir се свързва и с редукция на теглото, което е специфично негово предимство не само пред останалите базални инсулини (човешки или инсулин glargine), но и пред някои от пероралните антидиабетни средства (ПАДС) като инсулинови секретагози (СУП) и тиазолидиндиони (в Европа е наличен само pioglitazone).

Преминаването от сулфонилурейно производно на екзогенен инсулин през първите две години от неговото назначаване не води до значимо повишаване на честотата на тежката хипогликемия (докладвани от пациентите епизоди и биохимично потвърдени ниски стойности), показваха резултатите от проучването UK Hypoglycemia Study, в което са проследени за период от 9-12 месеца пациенти със ЗД тип 1 (ЗДТ1) и ЗДТ2 от специализирани диабетни центрове във Великобритания - средна честота на хипогликемия при терапия със СУП или с инсулин през първите две години около 7%.

Рискът за хипогликемия при хората и с двата типа ЗД, при които се използва екзогенен инсулин, нараства по сходен начин с течение на времето (с увеличаване на давността на заболяването).

Това се дължи от една страна на прогресията на диабетната автономна невропатия (понижен контрарегулаторен отговор), което води до намалено усещане на алармиращите симптоми на хипогликемия, а от друга - на все по-пълното изчерпване на ендогеннната секреция на инсулин (пациентите със ЗДТ1 и запазена собствена остатъчна инсулинова секреция - наличие на С-пептид, имат по-ниска честота на хипогликемия в сравнение с тези, при които е налице абсолютен инсулинов дефицит - липса на С-пептид).

Базалните аналози от първа генерация като инсулините detemir и glargine имат плосък профил на действие, без пикове, по-дълга продължителност на действие от NPH и по-малка вариабилност на действието през различните дни. Това води до по-нисък риск за хипогликемия. С една инжекция вечер, те осигуряват покритие с инсулин през цялата нощ и най-малко половината от следващия ден (от 18 до 24 часа). Те са и много лесни за използване (трябва да се аплицират по едно и също време всяко денонощие, обичайно вечер) и не изискват размесване преди инжектиране, тъй като са бистри разтвори.

Иновативният базален аналог degludec (Tresiba®) е с ултра-продължително действие (над 42 часа), което позволява не само неговото еднократно дневно инжектиране, но и по-голяма гъвкавост на времето на всекидневни дозировки, без това да намалява ефикасността или да увеличава риска за хипогликемия. Този нов базален аналог е вече на фармацевтичния пазар, включително и в България.

Инсулин degludec води до по-ниска честота на хипогликемия в сравнение с инсулин glargine.

Терапията с базален инсулин се започна с ниска доза (10 единици или с 0.2 E/kg телесно тегло). След това дозата трябва да бъде повишена и титрирана. За целта, при интелигентните пациенти, със запазена когнитивна функция, могат да се използват прости алгоритми за нагласяне на дозата.

Следващият важен въпрос е колко често трябва да се интензифицира лечението? Ако е започната монотерапия с metformin (препоръчваното средство на първи избор), и нивата на HbA1c остават по-високи от подходящите граници при конкретния пациент през следващите 3-6 месеца, то неговото лечение трябва да се интензифицира като се предприеме следващата стъпка, като се добави второ или трето антихипергликемично средство с друг механизъм на действие (съгласно разработения от EASD и ADA терапевтичен алгоритъм). Не е удачно пациентът да продължава същата (обикновено перорална) максимално интензивна терапия в продължение на 1, 2, 3 и дори повече години, след като тя очевидно не е ефективна да постигне и да поддържа таргетното ниво на HbA1c.

Комбинирането на базалните инсулинови аналози с аналога на глюкагон-подобния пептид-1 (GLP-1) liraglutide е много подходящо, тъй като liraglutide (Victoza®) води до стимулиране на бета-клетъчната секреция на инсулин и до потискане на алфа-клетъчната продукция на глюкагон, но само в условия на хипергликемия (глюкозо-зависим механизъм на действие на GLP-1 аналога).

Ползата от GLP-1 аналога е, че позволява да се прилага по-ниска доза екзогенен инсулин (в сравнение с монотерапията с базален инсулин). Останалите ползи са: са по-нисък риск за хипогликемия и загуба на тегло, като GLP-1 аналогът liraglutide има и установен антиобезен ефект), което е голямо предимство при пациентите с наднормено тегло или със затлъстяване (а такива са 90% от случаите със ЗДТ2).

Изводите за клиничната практика:

- Дългосрочни проспективни проучвания доказват ползите от ранния и стриктен гликемичен контрол при пациентите със ЗДТ2

- Във всекидневната практика е налице клинична инерция (неуспех при ескалиране на терапията, когато това е нужно), която води до забавяне на назначаването на инсулин (средно пациентите поддържат ниво на HbA1c >8% в течение на 5 години преди това)

- Дългодействащите инсулинови аналози като detemir и следващата генерация инсулинови аналози с ултра-продължително действие като degludec предлагат предимства пред конвенционалните интермедиерни инсулини

- При назначаване и прилагане на инсулинова терапия трябва да използват прости алгоритми за повишаване и титриране на дозите

- Комбинацията между базален аналог и GLP-1 аналог (liraglutide) е много ефикасна за подобряване на гликемичния контрол, като допълнителните ползи е, че GLP-1 аналогът намалява нуждата от екзогенен инсулин и има антиобезен ефект (подпомага контрола на телесното тегло)

*UKPDS - UK Prospective Diabetes Study

GUIDANCE - Guideline Adherence to Enhance Care

EASD - European Association for the Study of Diabetes

ADA - American Diabetes Association

За допълнителна информация:

Tresiba (insulin degludec). MD 2016, бр. 1/февруари www.spisanie.md.bg

Използван източник:

1. Conquering barriers to insulin therapy in clinical practice www.medscape.org/viewarticle/832769