Роля на метаболитния синдром при сърдечна недостатъчност



01/12/2015

Метаболитният синдром (МетС) е често срещано състояние при пациентите със сърдечна недостатъчност (СН). Инсулиновата резистентност (ИР), захарният диабет (ЗД) и дислипидемията повлияват неблагоприятно прогресията и прогнозата на СН.

Другите компоненти на МетС - наднормено телесно тегло/затлъстяване и повишено артериално налягане (АН), обаче, са свързани с по-добра преживяемост при болните със СН (1). Вероятните обяснения за този феномен са разгледани по-надолу в статията, както и съвременната позиция на кардиолозите, които не препоръчват редукция на теглото при пациентите с изявена СН и индекс на телесна маса (BMI) <30 kg/m2.

МетС се среща при 34% от общата популация (2), а СН - съответно при 1-2% (над 8% от хората над 75-годишна възраст) (3).

Какво е метаболитен синдром?

МетС е съвкупност от сърдечносъдови рискови фактори. Според определението на СЗО*, МетС включва наличие на инсулинова резистентност (нарушена гликемия на гладно**, нарушен глюкозен толеранс*, ЗД тип 2 или други доказателства за инсулинова резистентност - еугликемичен кламп тест) или ЗД + два от следните пет критерия (4):

- АН =/>140/90 mmHg

- Нива на триглицериди (ТГ) на гладно >1.7 mmol/l

- Холестерол в липопротеините с висока плътност (HDL-C) <0.9 mmol/l при мъжете и <1.0 mmol/ при жените

- Съотношение талия/ханш >0.90 при мъжете и >0.85 при жените, или индекс на телесна маса (BMI) >30 kg/m2

- Микроалбуминурия (екскреция на албумин в урината =/>20 mcg/min или съотношение албумин/креатинин =/>30 mg/g)

Влияние на компонентите на МетС върху развитието и прогнозата на СН

Инсулинова резистентност, хипергликемия и захарен диабет

ЗД и ИР са не само етиологични фактори за СН, но пациентите със съпътстващи СН и ЗД или ИР са с по-агресивна форма на левокамерна (ЛК) дисфункция и с по-висока смъртност (5).

ИР се среща често на фона на СН - до 60%, а ЗД варира от 10 до 30% в тази популация, и до 40% сред хоспитализираните пациенти. ИР и ЗД са отговорни за различни функционални, метаболитни и структурни промени, които могат да водят до миокарда увреда и прогресия на СН.

От значение са нарушенията в контрактилните протеини и нарушената релаксация, промяна в субстратния метаболизъм, клетъчна увреда, микроваскуларна дисфункция, и активиране на неврохормоналната и симпатиковата нервна система (6).

Хипергликемията и свързаното с нея увеличение на крайните продукти на напредналото гликиране (AGE - advanced glycation endproducts) водят до увеличаване на артериалната ригидност и до повишено количество продукти на оксидация, което допринася за клетъчната дисфункция и апоптоза.

В диабетното сърце се наблюдава нарушен глюкозен транспорт (намалена миокардна концентрация на глюкозните транспортери GLUT1 и GLUT4) и увеличено поемане на свободни мастни киселини (СМК) от миокардните клетки, увеличава се окислението на СМК (за сметка на глюкозната оксидация), което диспропорционално повишава оксидативните изисквания към митохондриите с декуплиране на митохондриалното оксидативно фосфорилиране (7).

Нарушенията в микроциркулацията и сърдечната симпатикова инервация се наблюдават често при болни със СН и ЗД и/или ИР. ЗД се свързва с понижение на периферния и ендотел-зависимия коронарен резерв, което допринася за прогресията на СН в резултат на репетитивни исхемични стимули (8).

Затлъстяване

Затлъстяването (BMI>30 kg/m2) удвоява риска за развитие на СН посредством биохимични, структурни и функционални механизми. Ексцесивното натрупване на мастна тъкан е свързано с увеличение на централната волемия и на сърдечния дебит.

Променя се хемодинамиката на десните сърдечни кухини и при тежко затлъстяване се увеличава пулмоналното съдово съпротивление, налягането в дясно предсърдие и пулмо-капилярното налягане (9). Честата хипоксемия, в резултат на сънна апнея, допълнително влошава функцията на десните сърдечни кухини.

Затлъстяването води до изменение на сърдечната морфология - увеличава се ЛК мускулна маса, обикновено едновременно с теледиастолния обем на ЛК - ексцентрична хипертрофия, дори на фона на нормално АН. Диастолната функция на ЛК често е нарушена, като степента на увреждане зависи от тежестта на затлъстяването. Систолната функция на ЛК обикновено не се засяга.

Отделно от висцералното затлъстяване, ектопичното акумулиране на мазнини в немастна тъкан, например черен дроб, мускули и сърце (епикардна и перикардна мастна тъкан) води до повишение на кардиометаболитния риск - настъпват неврохормонални и метаболитни нарушения, като нарушения в синтеза на цитокини и свръхактивност на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) и симпатиковата нервна система (10).

Мастната тъкан може да се разглежда като ендокринен орган, който произвежда биологично активни адипокини. Адипонектинът проявява противовъзпалителна и инсулин-сензитираща активност, като при затлъстяване и ЗД неговите нива са понижени.

Натрупването на висцерална мастна тъкан води до увеличаване на плазмената концентрация на лептин, който промотира възпаление и производство на свободни кислородни радикали и повлиява неблагоприятно прогнозата при пациенти със СН (11). Подобна зависимост съществува и за резистин, който нарушава инсулиновата чувствителност.

Нивата на адипокинът грелин са в обратно-пропорционална зависимост от количеството висцерална мастна тъкан. За него е известно, че има протективно сърдечносъдово действие, като облекчава оксидативния метаболизъм, намалява сърдечната адренергична активност и индуцираната от ангиотензин ІІ сърдечна апоптоза.

Активирането на РААС играе централна роля при МетС. Хипергликемията води до повишена активност на ангиотензин ІІ и увеличена експресия на ангиотензиновите рецептори тип І.

От своя страна, повишените нива на ангиотензин ІІ нарушават инсулиновото сигнализиране, а на сърдечно ниво - промотират оксидативен стрес, фиброза и апоптоза.

На съдово ниво, свръхпродукцията на ангиотензин ІІ от хипертрофиралите адипоцити допринася за развитие на АХ на фона на МетС, благодарение на повишена вазоконстрикция, стимулиране на адренергичната активност и увеличен синтез на минералкортикоидни хормони.

Наскоро бе установена нарушена активация на ендоканабиноидната система при болни със затлъстяване и ЗД. В експериментален модел, индуцираната от диабет кардиомиопатия се свързва с повишена ендоканабиноидна концентрация и рецепторна експресия, водеща до активиране на РААС, нарастване на оксидативния стрес, възпаление, фиброза и апоптоза (12).

Артериална хипертония

При 6-10% от пациентите със СН етиологията е хипертензивна. В ранните стадии на АХ се повлиява функцията на ЛК, но при персистиране и прогресия на състоянието механичният стрес, в резултат на повишено тензионно натоварване, заедно с повишените нива на неврохормони, цитокини и растежни фактори, води до развитие на концентрична ЛК хипертрофия, която може да прогресира до СН със запазена или понижена фракция на изтласкване (ФИ) на ЛК.

Прогресията от концентрична ЛК хипертрофия до СН със запазена ФИ се характеризира с промени в екстрацелуларния матрикс, влошаване на диастолната функция и активиране на различни вериги, които увеличават степента на апоптоза и фиброза и в крайна сметка водят до ремоделиране, дилатация и дисфункция на ЛК.

Хипертонията, свързана със затлъстяване, се характеризира с нарушена бъбречна функция в резултат на мастна компресия, с последващо понижение на натриурезата, едновременно с хиперактивност на РААС и симпатиковата нервна система (13). Асоциацията на АХ със затлъстяване води до по-изразено концентрично ЛК ремоделиране в сравнение с нормотензивните пациенти със затлъстяване.

Трябва да се подчертае, че след като е поставена диагноза СН, високото АН се свързва с по-добра прогноза - вероятно, поддържането на по-високи стойности на АН отразява по-добрия сърдечен резерв, както и възможността за понасяне на по-интензивна терапия за СН.

Нарушения в липидния профил

Понижените стойности на HDL-C и високите ТГ са липидните нарушения, включени в дефиницията на МетС*. В популационно проучване на Фрамингамската кохорта, ниските нива на HDL-C са свързани с 40% повишение на риска за развитие на СН при проследяване от 26 години (14). Интересно е, че това увеличение на риска не се обяснява изцяло от увеличения риск за исхемична болест на сърцето, асоцииран с нисък HDL-C.

Различни ефекти на HDL-C могат да протектират срещу развитието на СН - подобрение на ендотелната функция, противовъзпалителна и антиоксидантна активност. Високите стойности на ТГ също са свързани с повишен риск за развитие на СН при диабетици, но тази зависимост отслабва след отчитане на влиянието на преживян по време на проследяването миокарден инфаркт и на нивата на HDL-C (15).

Въпреки това, повишените СМК, характерни за затлъстяване и МетС (ИР и/или ЗД тип 2), водят до натрупване на ТГ в кардиомиоцитите, които могат да се превърнат в източник на токсични липидни биопродукти при превишаване на капацитета на клетката и/или при нарушения на бета-оксидирането.

По този начин, натрупването на липиди в сърцето, благодарение на синтез на токсични междинни продукти и нарушение на инсулиновата и оксидативна регулация, определя развитието на състояние, известно като липотоксичност и липоапоптоза, което нарушава сърдечната функция и улеснява развитието на СН.

"Парадоксът" на затлъстяването при СН

Въпреки че затлъстяването е добре известен рисков фактор за СН ("ускорително отклонение" - collider bias), все повече доказателства подкрепят обратното (положително) прогностично значение на затлъстяването при пациенти с изявена СН - по-добра преживяемост в сравнение с тези с по-нисък BMI, въпреки по-високата честота на съпътстващо наличие на АХ и ЗД в първата група.

В мета-анализ с повече от 28 000 участници със СН, общата смъртност при болните с наднормено телесно тегло и със затлъстяване е съответно 16 и 33% по-ниска в сравнение с тези с нормално телесно тегло, а сърдечносъдовата смъртност - съответно 19 и 40% по-ниска спрямо хората с нормално или поднормено тегло (16).

Тази нелогична връзка между затлъствяването и СН остава постоянна, независимо от възрастта, пола, ФИ, наличието на централно или периферно затлъстяване и хронична или изострена симптоматика на СН.

Благоприятната асоциация на затлъстяването и СН не е просто резултат на лошата прогноза при пациенти със СН и сърдечна кахексия, тъй като болните с повишен BMI (с наднормено тегло или затлъстяване) са с по-ниска смъртност както спрямо тези с ниско, така и спрямо хората с нормално телесно тегло.

Освен това, при наличие на наднормено телесно тегло (BMI 26-30 kg/m2) или затлъстяване (BMI >30 kg/m2) преди развитието на СН, смъртността при разгърната клинична картина на СН отново е по-ниска в сравнение със случаите с нормално телесно тегло.

МетС също се свързва с повишена преживяемост при пациентите със СН (17). Болните със СН и МетС, но без ЗД, са с най-добра преживяемост в сравнение с тези със СН без МетС и ЗД или тези със СН и ЗД, но без МетС - в последната група преживяемостта е най-лоша. Тези наблюдения показват, че най-вероятно ИР и липидните нарушения, а не повишеният ВМІ, повлиява неблагоприятно прогнозата на фона на СН.

Благоприятната прогностична асоциация между затлъстяване, МетС и СН не е напълно изяснена и остава да бъде оценено дали тя отразява истински протективен ефект. Една от хипотезите, които обясняват тази зависимост, разглежда анаболния и катаболния баланс.

Сърдечната кахексия, наблюдавана в крайните стадии на СН, е свързана с нарушен синтез на цитокини и неврохормони, и с повишена смъртност (18). В по-напредналите стадии на СН често се наблюдава състояние, известно като синдром на малнутриция и възпаление, който е връзката между сърдечната кахексия, загубата на тегло и повишената смъртност.

Основна характеристика на този синдром е активирането на множество възпалителни пътища, които водят до отслабване и хипоалбуминемия (19). При сърдечна кахексия се наблюдава повишен синтез на тумор некротичен фактор алфа и активиране на цитокини, с последваща абсорбция на ендотоксини или редуциран клирънс, поради което недохранените пациенти със СН имат повишена склонност към инфекции (20).

Не е ясно, обаче, дали съзнателната промяна на телесното тегло на фона на СН, било увеличение или редукция, е свързана с промяна на сърдечносъдовия риск. Спонтанната загуба на телесно тегло с поне 5% спрямо изходното влошава прогнозата при пациентите със СН.

Няма данни за това, дали съзнателното отслабване на фона на затлъстяване има прогностично значение. Нежеланото наддаване на тегло, което вероятно отразява нарушен хемодинамичен статус, е свързано с лоша прогноза при болни със СН, докато прогностичното значение на съзнателното наддаване на тегло при СН пациенти с нисък или нормален ВМІ, не е изследвано.

Не бива да се изключва напълно възможността връзката между затлъстяването и МетС, от една страна, и прогнозата при СН, от друга, да представлява "отклонение на стратификацията" (stratification bias), където пациентите със СН и затлъстяване/МетС са избрана подгрупа от общата популация със СН, при които други рискови фактори са представени в по-малка степен.

Освен това, по-ранната поява на симптоми и белези (задух, отоци), насърчавана от наличието на затлъстяване (механизмите са описани по-горе в статията), може да доведе до ранно откриване на ЛК дисфункция и съответно - до по-агресивно лечение и свързано с това подобряване на прогноза.

Препоръките за контрол на сърдечносъдовите рискови фактори в общата популация, включително относно загубата на телесно тегло, не могат да бъдат пренасяни механично при пациентите със СН. Ръководствата за лечение на СН не препоръчват редукция на теглото при случаите с изявена СН и BMI <30 kg/m2. Необходими са допълнителни изследвания на феномена, стоящ зад парадокса на затлъстяването при СН ("ускоряващо отклонение" или протективен ефект), и за определяне на най-подходящите телесен хабитус и терапевтична стратегия при пациентите със СН и МетС.

Доц. д-р Яна СИМОВА, д.

Национална кардиологична болница - София

* Освен определението на СЗО за МетС (1998), съществуват и още няколко дефиниции на други професионални организации. като: European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR, 1999), американската National Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panel III - трети доклад (NCEP APTIII, 2005) и International Diabetes Federation (IDF, 2005).

Единствено според определението на СЗО инсулиновата резистентност (ИР) е главен критерий за наличието на МетС. Компоненти като дислипидемия (повишени ТГ на гладно, нисък HDL-C), повишено АН и увеличена обиколка на талията се включени във всичките налични дефиниции.

** нарушена гликемия на гладно (НГГ) - кръвна глюкоза на гладно =/>5.6 mmo/l

Нарушен глюкозен толеранс (HГТ) - кръвна глюкоза на 2-ия час след перорално обременяване със 75 грама глюкоза (ОГТТ) =/>7.8 mmol/l

Използвани източници:

1. Perrone P., Paolillo S., Costanzo P. et al. The role of metabolic syndrome in heart failure. European Heart Journal 2015; 36:2630-2634 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/36/39/2630

2. Ervin R. Prevalence of metabolic syndrome among adults 20 years of age and over, by sex, age, race and ethnicity, and body mass index: United States, 2003-2006. Natl Health Stat Report 2009; 13:1-7 www.cdc.gov/nchs/data/nhsr/nhsr013.pdf

3. Redfield M., Jacobsen S., Burnett J. et al. Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic. JAMA 2003; 289:194-202 http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=195749

4. Alberti G., Zimmet P. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 1998; 15:539-553 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/(SICI)1096-9136(199807)15:7%3C539::AID-DIA668%3E3.0.CO;2-S/abstract

5. Pocock S., Wang D., Pfeffer M. et al. Predictors of mortality and morbidity in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 2006; 27:65-75 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/27/1/65

6. Dei Cas A., Khan S., Butler J. et al. Impact of diabetes on epidemiology, treatment, and outcomes of patients with heart failure. JACC Heart Fail 2015; 3:136-145 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221317791400451X

7. Marciano C., Galderisi M., Gargiulo P. et al. Effects of type 2 diabetes mellitus on coronary microvascular function and myocardial perfusion in patients without obstructive coronary artery disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012; 39:1199-1206 http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00259-012-2117-9

8. Gargiulo P., Marciano C., Savarese G. et al.Endothelial dysfunction in type 2 diabetic patients with normal coronary arteries: a digital reactive hyperemia study. Int J Cardiol 2013; 165:67-71 www.internationaljournalofcardiology.com/article/S0167-5273(11)00780-7/abstract

9. Pucci G., Battista F., de Vuono S. et al. Pericardial fat, insulin resistance, and left ventricular structure and function in morbid obesity. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2014; 24:440-446 www.nmcd-journal.com/retrieve/pii/S0939475313002640

10. Wong C., Marwick T. Obesity cardiomyopathy: pathogenesis and pathophysiology. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007; 4:436-443 www.nature.com/nrcardio/journal/v4/n8/full/ncpcardio0943.html

11. Lieb W., Sullivan L., Harris T. et al. Plasma leptin levels and incidence of heart failure, cardiovascular disease, and total mortality in elderly individuals. Diabetes Care 2009; 32:612-616 http://care.diabetesjournals.org/content/32/4/612.full

12. Rajesh M., Batkai S., Kechrid M. et al. Cannabinoid 1 receptor promotes cardiac dysfunction, oxidative stress, inflammation, and fibrosis in diabetic cardiomyopathy. Diabetes 2012; 61:716-727 http://diabetes.diabetesjournals.org/content/61/3/716.full

13. Hall J., do Carmo J., da Silva A. et al. Obesity-induced hypertension: interaction of neurohumoral and renal mechanisms. Circ Res 2015; 116:991-1006 http://circres.ahajournals.org/content/116/6/991.full

14. Velagaleti R., Massaro J., Vasan R. et al. Relations of lipid concentrations to heart failure incidence: the Framingham Heart Study. Circulation 2009; 120:2345-2351 http://circ.ahajournals.org/content/120/23/2345.full

15. Ebong I., Goff D., Rodriguez C. et al. Association of lipids with incident heart failure among adults with and without diabetes mellitus: Multiethnic Study of Atherosclerosis. Circ Heart Fail 2013; 6:371-378 http://circheartfailure.ahajournals.org/content/6/3/371.full

16. Oreopoulos A., Padwal R., Kalantar-Zadeh K. et al. Body mass index and mortality in heart failure: a meta-analysis. Am Heart J 2008; 156:13-22 www.ahjonline.com/article/S0002-8703(08)00154-3/abstract

17. Perrone-Filardi P., Savarese G., Scaranoc M. et al. Prognostic impact of metabolic syndrome in patients with chronic heart failure: data from GISSI-HF trial. Int J Cardiol 2015; 178:85-90 www.internationaljournalofcardiology.com/article/S0167-5273(14)02031-2/abstract

18. Voulgari C., Tentolouris N., Dilaveris P. et al. Increased heart failure risk in normal-weight people with metabolic syndrome compared with metabolically healthy obese individuals. J Am Coll Cardiol 2011; 58:1343-1350 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109711025010

19. Anker S., Negassa A., Coats A. et al. Prognostic importance of weight loss in chronic heart failure and the effect of treatment with angiotensin-converting-enzyme inhibitors: an observational study. Lancet 2003; 361:1077-1083 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(03)12892-9/abstract

20. Blair J., Khan S., Konstam M. et al. EVEREST Investigators. Weight changes after hospitalization for worsening heart failure and subsequent re-hospitalization and mortality in the EVEREST trial. Eur Heart J 2009; 30:1666-1673 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/30/13/1666