Предимства на dapagliflozin при пациенти със захарен диабет тип 2 и сърдечносъдови заболявания



01/12/2015

При пациенти със захарен диабет тип 2 (ЗДТ2) и изявено сърдечносъдово заболяване (ССЗ), приложението на dapagliflozin* намалява стойностите на гликирания хемоглобин (HbA1c), телесното тегло и систолното артериално налягане в сравнение с плацебо, без да има негативно влияние върху риска за бъдещо сърдечносъдово събитие. Това показват резултатите от проучване, публикувани в Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (1).

Dapagliflozin е селективен и обратим инхибитор на натриево-глюкозния ко-транспортер 2 (SLGT2), който блокира реабсорбцията на глюкоза в проксималните тубули на бъбреците и повишава екскрецията й с урината (води до загуба на 60-80 g глюкоза дневно). В резултат на отстраняването на излишната глюкоза в кръвта, медикаментът регулира хипергликемията при пациентите със ЗДТ2, независимо от наличието на инсулинова резистентност или дисфункция на бета-клетките.

Проучването е многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано и включва 922 пациенти със ЗДТ2, доказано ССЗ и анамнеза за лекувана артериална хипертония (висок риск за сърдечносъдово събитие). То има за цел да установи профила на безопасност и ефикасността на dapagliflozin.

Участниците са разделени в две групи: dapagliflozin 10 mg дневно (n=455) или плацебо (n=459) за период от 24 седмици, удължен допълнително с 28 седмици. Болните, които са били на терапия с insulin, са получили с 25% по-ниска доза от медикамента. Около 42% от пациентите са били на възраст =/>65 години, като те са били групирани според възраст, използване на инсулин, период от време до най-скорошното сърдечносъдово събитие.

Първичен показател за краен изход е била редукцията на HbA1c спрямо изходните нива и пропорцията от пациенти, които са постигнали комбинирано намаление на HbA1c =/>0.5%, телесно тегло =/>3% и систолно артериално налягане =/>3 mmHg.

След период на наблюдение от 24 седмици приемът на dapagliflozin е довел до сигнификантно намаление на HbA1c (-0.38%, при изходна стойност 8.18%), докато в контролната плацебо група е имало повишение от 0.8% (при изходна стойност 8.08%).

Значително по-голям брой пациенти (11.7%) в активната група са постигнали тройния комбиниран показател за краен изход, в сравнение с плацебо (0.9%), като тези разлики са се запазили за период от 52 седмици.

И в двете групи е имало сходна честота на значими нежелани странични ефекти (хипогликемия, инфекции на пикочните пътища), докато по-чести в групата с dapagliflozin са били хипотония/дехидратация/хиповолемия, генитални инфекции и бъбречна недостатъчност.

Сърдечносъдовият профил на безопасност на dapagliflozin е изследван в предрегистационен мета-анализ, който включва всички фаза 2b и фаза 3 клинични изпитвания, според изискванията на американската FDA за оценка на сърдечносъдовия риск при новите терапевтични средства при ЗДТ2 от EMDAC (Endocrinologic and Metabolic Drug Advisory Committee) (2).

В отделна подгрупа са обхванати пациентите с доказано ССЗ (коронарна болест, мозъчносъдово заболяване или периферно съдово заболяване), дефинирано като: миокарден инфаркт, застойна сърдечна недостатъчност, стабилна стенокардия, хоспитализация поради нестабилна стенокардия, мозъчносъдов инцидент, перкутанна коронарна интервенция, каротидна болест, каротидна ендартеректомия или стентиране, периферно съдово заболяване или ампутация.

Първичен комбиниран показател за краен изход е било времето до поява на първо неблагоприятно събитие (смърт поради ССЗ, миокарден инфаркт, инсулт и хоспитализация по повод на нестабилна стенокардия).

Вторичен комбиниран показател за краен изход е било времето до поява на първо неблагоприятно събитие (смърт поради ССЗ, миокарден инфаркт, инсулт и хоспитализация по повод нестабилна стенокардия, непланувана коронарна реваскуларизация, хоспитализация по повод на нестабилна стенокардия).

Ad hoc анализ е извършен за трети комбиниран показател за краен изход, дефиниран като времето до настъпване на смърт поради ССЗ, миокарден инфаркт или инсулт (значимо неблагоприятно сърдечносъдово събитие - MACE).

В мета-анализа са включени 21 фаза 2b и фаза 3 клинични проучвания, като пациентите са били на средна възраст 57 години (24% са били >65 години). Средният индекс на телесна маса (ИТМ) е била 31.3 kg/m2, а средната давност за ЗДТ2 - седем години. Около 55% от изследваните са били с дислипидемия, а 4% са имали застойна сърдечна недостатъчност. С артериална хипертония са били 65.7% (в групата с dapagliflozin) и 71.9% (в контролните групи), а данни за ССЗ са имали 31% (в групата с dapagliflozin) и 39.9% (в контролната група).

Резултатите показват, че относителният риск между dapagliflozin и контролната група по отношение на първичния показател за краен изход е бил 0.787 (95% доверителен интервал - CI: 0.579, 1.070); за вторичния - 0.758 (95% CI: 0.581, 0.988) и за MACE - 0.772 (CI: 0.543, 1.097).

Резултатите по отношение на трите показателя за краен изход дават сигурност за липса на сърдечносъдов риск при приложението на dapagliflozin, тъй като попадат под предефинираната граница от 95% CI <1.8, която е приета за регистриране на медикамента от регулаторните органи.

Dapagliflozin е одобрен за употреба при пациенти над18-годишна възраст със ЗДТ2 за подобрение на гликемичния контрол като (3):

-монотерапия, когато диетата и повишената физическа активност не осигуряват достатъчен гликемичен контрол при пациенти, при които приложението на metformin се преценява като неподходящо, поради липса на толеранс

-в комбинация с други глюкозопонижаващи медикаменти, включително insulin, когато те, в комбинация с диета и повишена физическа активност, не могат да осигурят адекватен гликемичен контрол

В България е регистриран и Xigduo** (dapagliflozin/metformin) - филмирани таблетки 5 mg/850 mg и 5 mg/1000 mg за лечение на ЗДТ2 при пациенти над 18 години, в допълнение към повишена физическа активност и диета, за подобрение на гликемичния контрол (4).

Наличните данни подкрепят избора на dapagliflozin при пациенти със ЗДТ2, които са с висок риск за бъдещи сърдечносъдови събития, поради добро съотношение ефикасност/безопасност при тази група болни.

* Forxiga (dapagliflozin) 5 и 10 mg филмирани таблетки на AstraZeneca е регистриран в България (www.bda.bg)

** Xigduo (фиксирана комбинация dapagliflozin/metformin) 5/850 mg и 5/1000 mg филмирани таблетки на AstraZeneca e регистриран в България (www.bda.bg)

Използвани източници:

1. Cefalu W. Leiter L., Bruin T. et al. Dapagliflozin’s effects on glycemia and cardiovascular risk factors in high-risk patients with type 2 diabetes: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study with a 28-week extension http://care.diabetesjournals.org/content/early/2015/03/31/dc14-0315.full.pdf+html

2. Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry diabetes mellitus: evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm071627.pdf

3. ЕМА Forxiga www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/002322/WC500136025.pdf

4. EMA Xigduo www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/002672/WC500161036.pdf