Основан на доказателствата практически подход към използването на Bydureon® при пациенти със захарен диабет тип 2



01/12/2015

Рецепторните агонисти на глюкагон-подобния пептид-1 (GLP-1 RA) са примамлив избор за лечение на захарен диабет (ЗД) тип 2, тъй като те ефективно понижават гликирания хемоглобин А1с (HbA1c) и телесното тегло, при нисък риск от хипогликемия. Представители на GLP-1 RA в Европа и САЩ са: exenatide два пъти дневно, еxenatide веднъж седмично, liraglutide, albiglutide, lixisenatide и dulaglutide. Тези молекули се различават по отношение на ефикасност, поносимост, честотата на дозиране, цена. В клинични изпитвания са доказвани различия по отношение както на ефекта им върху HbA1c и теглото, така и по отношение честотата и тежестта на нежеланите ефекти.

В настоящата статия са обобщени данните от клиничните изпитвания DURATION 1 и 5 (1-4), които показват предимствата на exenatide веднъж седмично (Bydureon®) в сравнение с други антидиабетни медикаменти по отношение на влиянието им върху HbA1c, теглото и липидния профил. Представяме накратко и постигнатите от нас резултати от 6-месечното лечение с Bydureon® на пациент със ЗД тип 2 и затлъстяване.

Въпреки че съществуват различни възможности за лечение на ЗД тип 2, постигането на адекватен гликемичен контрол остава предизвикателство. Прогресивното влошаване на бета-клетъчната функция изисква интензифициране на лечението за поддържане на добър гликемичен контрол. Последните препоръки за лечение на ЗД тип 2 са насочени към индивидуален подход с цел подобряване на гликемичния контрол при намалени до минимум неблагоприятни ефекти, особено по отношение увеличаване на теглото и честота на хипогликемиите (терапевтични алгоритми на EASD/ADA* 2015 и на AACE* 2013).

Докато промяната в начина на живот, редукцията на тегло и metformin обикновено са първа линия от лечението, то няколко класа медикаменти са на втора линия. При избора на медикамент се съобразяват конкретни цели и нужди на пациента, допълващи се механизми на действие, ефикасност, нежелани въздействия, разходи за лечение, безопасност.

GLP-1 RA са атрактивни, тъй като имат мощен ефект за намаление на HbA1c и теглото, при нисък риск от хипогликемия.

GLP-1 е пептиден хормон (инкретин, който се секретира от чревните L-клетки), който увеличава инсулиновата секреция и намалява секрецията на глюкагон от панкреаса по глюкозо-зависим начин. GLP-1 RA във фармакологични дози осигуряват нива на GLP-1, които намаляват глюкозата и теглото чрез увеличаване на глюкозо-зависимата инсулинова секреция и намаляване на секрецията на глюкагон, забавяне на изпразването на стомаха и увеличаване на чувството на ситост.

Всички GLP-1 RA се прилагат като подкожна инжекция (s.c.). Въпреки че вероятността от нежелани ефекти се различава между отделните представители на класа, най-чести са стомашночревните (гадене, повръщане и диария) и реакциите в мястото на инжектиране.

GLP-1 RA имат по-дълъг полуживот в сравнение с ендогенния GLP-1, поради структурни различия и други химични модификации.

Екзенатид с удължено освобождаване (exenatide ER - extended-release, Bydureon®) е първото глюкозо-понижаващо средство, което се прилага веднъж седмично. За неговото производството се използва патентована технология за контролирано освобождаване (Medisorb микросфери), която осигурява непрекъснато количество на екзенатид в продължение на 7 дни.

Дългодействащата молекула съдържа активната съставка на оригиналния екзенатид два пъти дневно, капсулирана в микросфери с диаметър 0.06 mm. Структурната матрица на микросферите се състои от биоразградим полимер, наречен поли-d,l-лактид-ко-гликолид (5). След s.c. инжектиране, микросферите хидратират и образуват амалгама. Малко количество екзенатид, обикновено по-малко от 1%, се освобождава през първите няколко часа. Напълно капсулираният екзенатид се отделя за дълъг период, максимум 7 седмици, като матрицата хидролизира и след това се елиминира като въглероден диоксид и вода.

Eкзенатид ER e най-дълго оценяваният до този момент GLP-1 RA в клинични проучвания

DURATION** е серия от клинични изпитвания, предназначени за сравнение на exenatide веднъж седмично с други антидиабетни медикаменти по отношение влиянието им върху HbA1c, теглото и други фактори.

В DURATION-1, пациенти, които са приемали метформин, сулфонилурейни производни (СУП), тиазолидиндион или всяка комбинация от две от тези средства получават екзенатид ER или екзенатид два пъти дневно в продължение на 30 седмици (1). При хората, получаващи екзенатид ER, се наблюдава значително по-голямо намаляване на HbА1с (-1.9% на 30-та седмица и -2% на първата година). Наблюдаваната редукция на телесно тегло (-3.7 kg на 30-та седмица и -4.1 kg на първата година) (2).

Отчита се сигнификантно намаляване на HbA1c от изходното ниво, което се поддържа в продължение на 6 години (3).

Наблюдава се също така сигнификантна редукция на теглото, в контролираната фаза, която се задържа през 6-те години на клиничното проучване (3).

Подобрява се и липидният профил.

Подобни резултати са наблюдавани в DURATION 5, където повече от 250 пациенти (вече приемащи метформин, СУП, тиазолидиндион или комбинация от тези лекарства) с изходно ниво на HbА1с 8.4% са били рандомизирани на едноседмичен екзенатид (ER) или екзенатид два пъти дневно и проследени в продължение на 24 седмици (4). Пациентите, приемащи екзенатид ER, постигат понижаване на HbА1с с 1.6% (р<0.0001) и на плазмената глюкоза на гладно с 1.9 mmol/l (p=0.0008) в сравнение с 0.9% и 0.6 mmol/l, съответно, за екзенатид два пъти дневно.

Пациентите, приемащи екзенатид ER, постигат понижение на систолното артериално налягане (САН -2.9 mmHg), но леко повишение на диастолното кръвно налягане (ДАН +0.2 mmHg) в сравнение с екзенатид два пъти дневно (САН -1.2 mmHg; ДАН -0.1 mmHg). Статистически значително подобрение е отчетено за общия холестерол, HDL-холестерола и LDL-холестерола (р<0.01). Пациентите, рандомизирани на екзенатид ER, постигат намаляване на теглото (-2.3 kg; p=0.01) в сравнение с пациентите, приемащи екзенатид два пъти дневно (-1.4 kg, p=0.16).

Клиничен случай на тератия с екзенатид веднъж седмично (Bydureon®)

Анамнеза: Мъж на 57 год., със ЗД тип 2 от 3 години и с оплаквания от наддаване на тегло. Пациентът е на лечение с метформин 1000 мг 2х1 табл. и глимепирид 2 мг сутрин. С хипертонична болест от 5 год., на системна антихипертензивна терапия, с незадоволителен контрол на артериалното кръвно налягане. Фамилна анамнеза - необременен.

Статус:Хиперстеничен хабитус, ръст 182 см., тегло 157 кг., BMI - 47,4 kg/m2, ритмична сърдечна дейност АН - 140/80 mmHg.

Лабораторни изследвания: HbA1c 7.71%, кръвно-глюкозен профил (КГП): 8.17 mmol/l; 7.8 mmol/l; 7.1mmol/l; АСАТ 51.0, АЛАТ 47.0; общ холестерол (ОХ) 6.2 mmol/l; HDL-холестерол 1.00 mmol/l, триглицериди (ТГ) 3.9 mmol/l.

Започната терапия: Bydureon 2 mg/един път седмично s.c., metformin 1000 мг 2x1 табл.

Шест месеца по-късно: пациентът съобщава за редукция на телесно тегло, на фона на намален апетит. Статус: Хиперстеничен хабитус, АСАТ 40,0; АЛАТ 46,0. Не съобщава за хипогликемии.

Този клиничен случай потвърждава, че едноседмичният екзенатид (ER) е лекарство с мощна и комплексна клинична ефикасност, на фона на добър профил на безопасност

Екзенатид ER редуцира значимо HbА1с и телесното тегло (особено желан ефект при пациентите със ЗД тип 2 и затлъстяване), повлиява благоприятно липидния профил, както и артериалното налягане.

Екзенатид се отличава с добър профил на поносимост, нисък риск от хипогликемии и е удобен за пациентите поради необходимостта от приложение само един път в седмицата.

Повечето от пациентите със ЗД тип 2 са със затлъстяване. При много от тези случаи екзенатид ER може да бъде по-подходящ избор отколкото терапията с инсулин.

Д-р Мариела БЪЧВАРОВА, проф. д-р Кирил ХРИСТОЗОВ

Клиника по Ендокринология, УМБАЛ „Св. Марина”- Варна

* EASD - European Association for the Study of Diabetes

ADA - American Diabetes Association

AACE - American Association of Clinical Endocrinologists

** DURATION - Diabetes Therapy Utilization: Researching Changes in A1C, Weight and Other Factors Through Intervention with Exenatide Once Weekly

Използвани източници:

1. Drucker D., Buse J., Taylor K. et al. DURATION-1 Study Group. Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes: a randomised, open-label, non-inferiority study. Lancet 2008;372:1240-1250

2. Buse J.. Drucker D.. Taylor K. et al. DURATION-1 Study Group. DURATION-1: exenatide once weekly produces sustained glycemic control and weight loss over 52 weeks. Diabetes Care 2010; 33:1255-1261

3. Wysham C., MacConell L., Maggs D. et al. Five-year efficacy and safety data of exenatide once weekly: Long-term results from the DURATION-1 randomized clinical trial. Mayo Clin Proc. 2015; 90(3):356-365

4. Blevins T., Pullman J., Malloy J. et al. DURATION-5: exenatide once weekly resulted in greater improvements in glycemic control compared with exenatide twice daily in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1301-1310

5. DeYoung M., MacConell L., Sarin V. et al. Encapsulation of exenatide in poly-(d,l-lactide-co-glycolide) microspheres produced an investigational long-acting once-weekly formulation for type 2 diabetes. Diabetes Technol Ther. 2011; 13(11): 1145-1154

6. www.bydureonhcp.com/clinical-efficacy