Metformin при гестационен диабет



01/12/2015

Честотата на гестационния захарен диабет (ГЗД, GDM), дефиниран като „всяка една степен на нарушен глюкозен толеранс с начало или диагностициран през бременността“ (1), се увеличава в световен мащаб и е свързан с усложнения при 10% от бременностите. Той може да причини дългосрочни усложнения при майката и новороденото, както и сериозна перинатална заболеваемост (2).

Фармакологичната терапия на ГЗД е все още обект на обсъждане, като традиционно инсулиновите препарати се считат за „златен стандарт”. Те са с доказана ефикасност и безопасност, но имат и някои недостатъци: носят риск за епизоди на хипогликемия, водят до наддаване на тегло и налагат многократен дневен самоконтрол на кръвната глюкоза. Освен това, се прилагат с подкожни инжекции.

Редица рандомизирани клинични изпитвания доказват ефикасността и профила на безопасност на metformin, прилаган при пациентки с ГЗД или със захарен диабет тип 2 (ЗДТ2) по време на бременност. Този медикамент попада в категория В за фетален риск*, тъй като не води до вродени малформации или до повишена неонатална смъртност (3).

Най-ранните данни за използването на metformin по време на бременност при жени с ГЗД и ЗДТ2 в Южна Африка са от края на 70-те години на миналия век.

Metformin е първа линия терапия при ЗДТ2. Той намалява чернодробната глюконеогенеза, подобрява периферната и чернодробната чувствителност към инсулин, и не е свързан с епизоди на хипогликемия и наддаване на телесно тегло. Но трябва да се има предвид, че metformin преминава през плацентата и към момента не са ясни дългосрочните ефекти върху растежа и обмяната на новороденото в резултат на неговата експозиция in utero на действието на този медикамент.

Поради тази причина, метформин все още не е официално одобрен да се прилага по време на бременност за контрол на нарушенията в глюкозната хомеостаза.

Има повече от 10 клинични проучвания, проведени с цел да установят профила на безопасност и ефикасността на metformin при ГЗД. Най-голямото от тях (Metformin in Gestational Diabetes - MiG) включва 751 бременни, като резултатите от него потвърждават ползите от медикамента (4).

В сравнение с жени на терапия с инсулин, приложението на metformin не е било свързано с по-висока честота на вродени аномалии, макрозомия, степен на неонатална хипогликемия или други неблагоприятни ефекти, при сходна степен на гликемичен контрол.

Доказано е, че приложението на metformin при бременни със ЗДТ2 води до по-нисък риск за епизоди на хипогликемия, в сравнение с инсулин.

Терапията с metformin е свързана с по-малко увеличение на теглото и с по-ниска честота на индуцирана от бременността хипертония отколкото приложението на инсулин, показват резултатите от проучване при бременни със ЗДТ2 (5). В групата на метформин са родени повече бебета с ниско тегло за гестационната си възраст. В същото време, в същата група са били значимо по-малко случаите на неонатална хипогликемия, което е довело до по-ниска честота на престой на новородените в отделение за интензивни грижи след първото денонощие.

Наличните данни сочат, че при 30-50% от жените с ГЗД на терапия с metformin се налага допълнително приложение на инсулин, което се определя от характеристиките на пациентките и прицелните стойности на кръвната глюкоза.

За постигането на максимален ефект от монотерапията с metformin, е необходим стриктен подбор на пациентките, като за най-подходящи се смятат тези със затлъстяване, лека хипергликемия и по-млада възраст.

От друга страна, бременни със значителна хипергликемия (>7.8 mmol/l на гладно или >10 mmol/l постпрандиална глюкоза), по-трудно се повлияват от монотерапия с metformin.

Най-честите нежелани странични ефекти на медикамента са гадене, повръщане и диария, които в повечето случаи са леко изразени и преходни. Не са отчетени тежки странични ефекти при бременни жени. Преустановяване на терапията, поради непоносимост към медикамента, има при 2-5% от изследваните бременни.

Метформин (самостоятелно или в комбинация с инсулин) изглежда логичен избор за лечение на ГЗД при бременни жени, които не могат да постигнат задоволителен гликемичен контрол с промяна в начина на живот и режима на хранене. Необходими са допълнителни проучвания за установяване на дългосрочните ефекти на терапията с медикамента върху плодовете на тази група пациентки.

В проспективното проучване MiG-TOFU (Metformin in Gestational diabetes: The Offspring Follow-Up) (6) са сравнени резултатите за период от около две години при деца, родени от майки, получавали по време на бременността си терапия с метформин или с инсулин (по време на предшестващото проучване MiG).

Децата, които са били изложени на метформин по време на вътреутробното си развитие, са имали по-голямо количество подкожна мастна тъкан при сходна обща телесна мастна тъкан с децата, чиито майки са били лекувани с инсулин.

Продължаващото наблюдение на потомството на участничките в MiG ще покаже дали експозицията in utero на метформин е свързана с намалено отлагане на ектопична мастна тъкан (метаболитно по-здравословен модел на растеж), по-ниска честота на висцерално затлъстяване и по-добра инсулинова чувствителност по-късно през живота в сравнение с родените от майки, лекувани по време на бременността си с инсулин.

* B - предимно безопасни; липсва фетално увреждане при опитни животни, но няма данни при хора

Използвани източници:

1. International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Recommendations on the Diagnosis and Classification of Hyperglycemia in Pregnancy. Consnsus Panel. Diabetes Care 2010; 33:676-682; doi:10.2337/dc09-1848 http://care.diabetesjournals.org/content/33/3/676.full.pdf

2. Marques P. Metformin in the gestational diabetes. J Diabetes Metab Disord Control 2014: 1(1) http://medcraveonline.com/JDMDC/JDMDC-01-00001.pdf

3. Gilbert C, Valois M., Koren G. Pregnancy outcome after first-trimester exposure to metformin: a meta-analysis. Fertil Steril 2006;86:658-663 www.fertstert.org/article/S0015-0282(06)00964-2/pdf

4. Rowan J., Hague W., Gao W. et al.; MiG Trial Investigators. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. N Engl J Med 2008;358:2003-2015 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa0707193

5. Ainuddin J., Karim N., Zaheer S, et al. Metformin treatment in type 2 diabetes in pregnancy: An active controlled, parallel-group, randomized, open label study in patients with type 2 diabetes in pregnancy Journal of Diabetes Research 2015, Article ID 325851 www.hindawi.com/journals/jdr/2015/325851

6. Rowan J., Rush E., Obolonkin V. et al. Metformin in Gestational diabetes: The Offspring Follow-Up (MiG TOFU): body composition at 2 years of age. Diabetes Care 2011;34:2279-2284 http://care.diabetesjournals.org/content/34/10/2279.full