Metformin e първи избор при диабет тип2



01/12/2015

Metformin е терапия на първи избор за постигане на ефикасен гликемичен контрол при пациентите с диабет тип 2 (ДТ2), дори и при тези с леко до умерено нарушена бъбречна функция, като неговият прием е асоцииран с ниска честота на странични ефекти (предимно гастроинтестинални оплаквания, намалена поносимост), показаха данните от поредица клинични проучвания и системни анализи (1-7).

Пациентите с новодиагностициран ДТ2, при които още от началото е започнато лечение с metformin (първа линия), е по-малко вероятно да се нуждаят от допълнителни медикаменти (втора линия) за контролиране на нивата на кръвната глюкоза, като приемът на бигванида не е съпроводена от повишен риск за хипогликемия или други нежелани странични ефекти, показаха резултатите от проучване, публикувани в JAMA (1).

Изпитването е ретроспективно кохортно и включва 15 516 пациенти, на които са предписани глюкозопонижаващи медикаменти за перорален прием като метформин, сулфонилурейно средство (SU), тиазолидиндион (TZD) или инхибитор на дипептидил пептидаза-4 (DDP-4i) през периода юли 2009-юни 2013.

Основните показатели за оценка на ефикасността са времето до добавяне на втори перорален медикамент и/или на инсулин, поява на хипогликемия, на други, свързани с диабета, посещения в спешното отделение и на сърдечносъдови събития.

От всички участници, 58% са започнали терапия с metformin, 23% - със SU, 6% - с TZD (pioglitazone) и 13% - с DPP-4i. По време на проследяването от малко повече от една година са установени сигнификантни различия по отношение на необходимостта от интензифициране на лечението между отделните класове медикаменти.

Използването на различни от metformin лекарствени средства е било свързано със значимо по-висока нужда от добавяне на втори медикамент за перорален прием, на инсулин или и на двете (р<0.001 за всичките сравнения) за поддържане на гликемичния контрол.

Само при 25% от получаващите metformin е било необходимо предписването на втори медикамент за перорален прием, в сравнение с 37% oт получавалите SU, 40% oт приемалите TZD и 36% от лекуваните с DPP-4i.

Делът на пациентите, които са се нуждаели от добавянето на инсулин, е бил отново по-нисък в групата на начална терапия с metformin.

Изборът на други глюкозопонижаващи средства е бил съпроводен с повишена вероятност за интензифициране на терапията - около 1.6 пъти по-често. Прилагането на метформин като терапия на първи избор е довело до по-ниска честота на хипогликемия, по-малко посещения в спешни отделения, както и на сърдечносъдови събития и застойна сърдечна недостатъчност.

Въпреки настоящите указания, според които метформин трябва да бъде терапия на първи избор (8), при по-малко от 60% от пациентите с ДТ2 се назначава този медикамент, който има доказан по-благоприятен ефект върху крайните резултати и е свързан с по-малка нужда от последващо интензифициране на терапията. Допълнителни предимства са неговата ниска цена поради наличието на генерични аналози и натрупания дългогодишен опит за употреба.

Монотерапията с metformin понижава смъртността при хората с ДТ2, не само в сравнение с монотерапията със SU, но и при здравите контроли без диабет, показаха резултатите от друго изпитване, публикувани в списание Diabetes, Obesity and Metabolism (2).

В това ретроспективно обсервационно проучване изследователите са използвали медицинска база данни от Великобритания, от която са идентифицирали пациенти с ДТ2, при които е започнато лечение с метформин или алтернативно със СУП през периода 2000-2012 година и при които лечението е продължило поне 180 дни.

Тези болни са били сравнени с хора, съответстващи им по възраст, пол, анамнеза за онкологични заболявания и статус на пушачи или непушачи. Всички те са проследени за период до 5.5 години, за да се оцени последващата смъртност.

Пациентите, при които е започната терапия с metformin (n=78 241), са съпоставени с тези, при които първоначалното лечение е било със SU (n=12 222), като тези две групи с ДТ2 са сравнени със същия брой съответстващи им контроли без метаболитното заболяване. В анализа са включени: възраст, пол, тютюнопушене, предишен прием на антихипертензивни средства, липидопонижаваща или антитромбоцитна терапия.

Участниците, при които е бил назначен metformin, са бил значително по-млади и с по-висока степен на затлъстяване, отколкото лекуваните първоначално със SU (индекс на телесна маса - BMI 32.4 спрямо съответно 27.1 kg/m2).

Смъртността е била значително по-ниска в групата на начална терапия с metformin (14.4 спрямо 50.9 на 1000 пациента-години при прием на SU).

След мултивариационен анализ е установено, че преживяемостта е била с 38% по-ниска сред лекуваните със SU. Всички подгрупови сравнения са били в полза на metformin пред SU и са били статистически значими.

Може би най-изненадващата находка е, че преживяемостта при контролите е била с 15% по-кратка, отколкото при съответстващата група на лечение с metformin. Тази зависимост е персистирала при всички подгрупи, като почти във всички случаи е била статистически значима и е особено силно изразена при хората с множество съпътстващи заболявания.

Освен това, цялостният резултат не е повлиян след адаптиране за употреба на медикаменти за превенция на сърдечносъдови заболявания при проследяването.

По-благоприятният ефект на metformin спрямо SU или инсулин не е новост, тъй като беше демонстриран и в United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) - по-нисък риск за смърт от всякаква причина при пациентите с ДТ2 и затлъстяване, както и в последващи епидемиологични анализи.

Най-забележителният резултат е понижението на смъртността, с което е асоциирано лечението с metformin, при съпоставяне с контролите без диабет и неприемащи медикаменти.

Metformin не се предписва достатъчно често при пациентите с ДТ2 поради неоправдани опасения за употребата му при хората с леко до умерено намалена бъбречна функция, показаха данните от наскоро проведен анализ (3).

В лекарствената характеристика на медикамента в САЩ е отбелязано, че той е противопоказан, когато серумните нива на креатинина превишават 124 mcmol/l при жените или 133 mcmol/l при мъжете (4).

Американската диабетна асоциация (ADA) и Европейската асоциация за изучване на диабета (EASD) публикуваха обединено становище, в което се разглежда проблемът с ограниченията при изписването на метформин (8). В него е отбелязано, че се натрупват все повече данни, че настоящите гранични стойности за бъбречна безопасност на metformin в САЩ са прекомерно рестриктивни. Рискът за свързана с този медикамент лактатна ацидоза е нисък.

При изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) =/>60 ml/min/1.73 m2 няма противопоказания за прилагане на метформин, но бъбречната функция трябва да бъде проследявана всяка година (9).

При eGFR от 45 до 60 ml/min/1.73 m2 приемът на медикамента може да продължи, но при увеличена честота на мониториране на бъбречната функция (на всеки 3-6 месеца).

При eGFR от 30 до 45 ml/min/1.73 m2 метформин трябва да се използва със силно повишено внимание и в по-ниска доза (50% от максималната доза, което означава до 1000 g дневно), като бъбречната функция трябва да се следи внимателно (на всеки 3 месеца).

Приемът на лекарството трябва да се спре при eGFR <30 ml/min/1.73 m2. Метформин е противопоказан за приложение при пациенти с eGFR <30 ml/min/1.73 m2 (не трябва да бъде назначаван).

Лечението с медикамента трябва да бъде прекратено при случаите с висок риск за остро бъбречно увреждане като сепсис, хипотония, дехидратация, остър миокарден инфаркт, използване на контрастни вещества за образна диагностика и на други нефротоксични средства.

Състояния, които забавят метаболизма и понижават екскрецията на лактата, са сърдечна недостатъчност, чернодробни заболявания и тъканна хипоксия и поради това са свързани с повишен риск за лактатна ацидоза при прилагане на метформин.

Flory и Hennessey са анализирали данните от National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) за периода 2011-2012. От повече от 10 милиона души, получаващи антидиабетни медикаменти за перорален прием, 90.4% oт пациентите с eGFR >90 ml/min/1.73 m2 са използвали metformin. Но употребата на медикамента рязко се е понижила при тези с eGFRs от 60 до 90, от 45 до 60 и от 30 до 45 ml/min/1.73 m2, съответно на 80.6, 57.4 и 48.6%.

Наличните към момента данни подкрепят предпазливото разширяване на употребата на metformin при пациенти с лека до умерена степен на хронично бъбречно заболяване (ХБЗ), оценена на базата на eGFR, с понижаване на дозата и внимателно проследяване на бъбречната функция, показаха данните от системен преглед, публикувани в списание JAMA (5).

Целта на изследователите е да се оцени рискът за лактатна ацидоза, свързан с приема на metformin при хората с нарушена бъбречна функция. В анализа са включени 65 проучвания, проведени през периода 1950-2014.

Честотата на лактатна ацидоза е варирала от 3 на 100 000 пациенто-години до 10 на 100 000 пациенто-години, като не е установена разлика в това отношение между лекуваните с метформин и общата диабетна популация (5).

Въпреки че metformin се екскретира предимно чрез бъбреците, неговите нива остават обикновено в рамките на терапевтичните и концентрациите на лактат не се повишават значително при пациентите с лека до умерена степен на ХБЗ (eGFR 45-60 ml/min/1.73 m2).

Лечението с metformin е асоциирано с понижени сърдечносъдов риск, смъртност от всякакви причини и ацидоза/тежки инфекции, в сравнение с приложението на инсулин, показват резултатите от четиригодишно обсервационно проучване на 51 675 пациенти с ДТ2, проведено в Швеция, публикувани в British Medical Journal (6).

Неговите автори наблюдават, че дори и при болните с леко нарушена бъбречна функция терапията с бигванида е довела до понижение на смъртността от всякаква причина, ацидоза и тежки инфекции, в сравнение с пациентите, лекувани с други глюкозопонижаващи медикаменти.

Средната възраст на участниците е била 65.3 години, средната давност на диабета - 9.4 години и средните стойности на хемоглобин A1c - 7.3%. 28% от болните са получавали само metformin, 24% - само инсулин, а 10% - само друго перорално глюкозо-понижаващо средство. Останалите пациенти са приемали различни комбинации от медикаменти, включително metformin и/или инсулин (в 80% от случаите SU). Средният период на проследяване е бил четири години.

Резултатите от мултивариационния анализ показват, че лечението само с инсулин спрямо терапията само с метформин е свързано със значимо по-висок риск за сърдечносъдово заболяване (коефициент на вероятност - HR 1.18), смърт от всякаква причина (HR 1.34) и ацидоза/тежка инфекция (HR 1.28), р<0.001 за трите сравнения. Включително, рискът за фатална ацидоза/тежка инфекция е бил по-висок при терапията с инсулин в сравнение със самостоятелния прием на метформин (HR 1.45, p=0.019).

Лечението с други перорални антидиабетни средства също е било свързано с леко по-висок риск за смърт от всякаква причина (HR 1.13, р=0.032).

Сред пациентите с леко до умерено намалена бъбречна функция (eGFR 45-60 ml/min/1.73 m2, базираната на metformin терапия е била асоциирана с понижен риск за ацидоза/тежка инфекция (HR 0.85) и за смърт от всякаква причина (HR 0.87), в сравнение с другите терапии (р<0.05 и за двете).

Не е наблюдавано повишение на риска за смърт от всякаква причина, ацидоза, тежка инфекция или сърдечносъдови заболявания при лечение с metformin сред пациентите с по-тежка степен на нарушение на бъбречната функция (eGFR 30-45 ml/min/1.73 m2), но техният брой е прекалено малък, за да достигне статистическа значимост (7).

Изводите за клиничната практика:

-Терапията с metformin осигурява при пациентите с новодиагностициран ДТ2 ефикасен гликемичен контрол, което води до намалена необходимост от допълнителни глюкозо-понижаващи средства в сравнение с прилагането на сулфонилурейно производно, тиазолидиндион или DPP-4 инхибитор - тези резултати подкрепят препоръката метформин да бъде медикамент на първи избор за лечение на ДТ2 (убедително превъзходство)

-Метформин е асоцииран с по-нисък риск за сърдечносъдово заболяване, смърт от всякаква причина и ацидоза/тежки инфекции отколкото инсулин и с по-нисък риск за смърт от всякаква причина отколкото други перорални глюкозо-понижаващи средства при пациентите с ДТ2

-Metformin може безопасно да се прилага при хора с леко до умерено намалена бъбречна функция (eGFR 45-60 ml/min/1.73 m2), като той не води до повишен риск за ацидоза/тежки инфекции дори и при случаите с ниска бъбречна функция (eGFR 30-45 ml/min/1.73 m2)

Д-р Зорница ВАСИЛЕВА

Използвани източници:

1. Berkowitz S., Krumme A., Avorn J. et al. Initial choice of oral glucose-lowering medication for diabetes mellitus a patient-centered comparative effectiveness study. JAMA Intern Med. 2014;174(12):1955-1962 http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1918925

2. Bannister C., Holden S., Jenkins-Jones S. еt al. Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched non-diabetic controls. Diabetes Obes Metab. 2014;16:1165-1173 http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1111/(ISSN)1463-1326

3. Flory J., Hennesy S. Metformin use reduction in mild to moderate renal impairment. JAMA Intern Med. 2015. doi:10.1001/jamainternmed.2014.6936 http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2087873

4. Tucker M. Metformin label too restrictive on renal grounds, limits use. Medscape Medical News 2015 www.medscape.com/viewarticle/837752

5. Inzucchi S., Lipska K., Mayo H. et al. Metformin in patients with type 2 diabetes and kidney disease: a systematic review. JAMA 2014;312(24):2668-2675. doi:10.1001/jama.2014.15298 http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2084896

6. Ekstrom N., Schioler L., Svensson A. et al. Effectiveness and safety of metformin in 51 675 patients with type 2 diabetes and different levels of renal function: a cohort study from the Swedish National Diabetes Register. BMJ Open 2012;2:e001076 doi:10.1136/bmjopen-2012-001076. http://bmjopen.bmj.com/content/2/4/e001076.full

7. Tucker M. Metformin safer than insulin, even with reduced GFR? Medscape Medical News 2012 www.medscape.com/viewarticle/771401

8. Inzucchi S., Bergenstal R., Buse J. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: A patient-centered approach. Diabetes Care 2015;38:140-149 http://care.diabetesjournals.org/content/38/1/140.full.pdf

9. Tuttle K., Bakris G., Bilous R. et al. Diabetic kidney disease: a report of an ADA consensus conference. Diabetes Care 2014; 37 (10): 2864-2883 http://care.diabetesjournals.org/content/37/10/2864.full.pdf+html