Ефективен патофизиологичен подход при лечението на захарен диабет тип 2 с liraglutide



01/12/2015

Захарният диабет (ЗД) тип 2 е комплексно, многофакторно заболяване. Три основни групи нарушения имат роля в повишаването на глюкозните нива - инсулинова резистентност, неадекватна бетa-клетъчна инсулинова секреция и повишената чернодробна глюкозна продукция (1, 2).

Инсулинова резистентност се наблюдава на ниво скелетна мускулатура, централна нервна система (където се смята, че повлиява когнитивните процеси) (3, 4), а също и на ниво адипоцити, като променя мастния профил, а той от своя страна също повлиява развитието на резистентност.

Повишената чернодробна глюкозна продукция при пациентите с хипергликемии е резултат на хронична хиперглюкагонемия, а също и на повишената чернодробна чувствителност към действието на глюкагон.

Инкретиновият недостиг от страна на гастроинтестиналния тракт също способства за повишената чернодробна глюкозна продукция и намалената инсулинова секреция като 50-70% от инсулиновта секреция се определя от инкретиновия ефект. Глюкозната бъбречна реабсорбция и нейните промени също повлияват глюкозната хомеостаза на организма.

В развитието на ЗД тип 2 се наблюдават два основни етапа по отношение на функцията на бета-клетката (5, 6). Първият се характеризира с постепенно намаляване на бета-клетъчната функция с около 1.7% годишно. Този етап започва 10-15 години преди изявата на диабета и продължава в първите няколко години след установяването му. В следващия период редукцията на бета-клетката става по-значима и достига до 18.2% годишно.

Математически модел показва отпадането на бета-клетъчната функция и е на базата на 10-годишно проследяване на Belfast Diet Study (5).

Този модел определя необходимостта промяната в поведението и/или лечението да бъдат инициирани още през описания първи етап, както и да бъдат насочени към постигането на таргетите още в началото след поставяне на диагнозата.

Същевременно, цел на включената терапия е не само да се постигне нормализиране на нивата на кръвната глюкоза, но и да бъде забавен процесът на прогресивно отпадане на бета-клетъчната функция.

Публикуваното през 2012 година становище на Американската диабетна асоциация (ADA) и Европейската асоциация за изследване на диабета (EASD) определя препоръките за лечение на хипергликемията при ЗД тип 2 и описва подходящия избор и последователност на включване на наличните антихипергликемични медикаменти (7).

През 2015 година беше публикувано негово допълнение, базирано на нови доказателства (8) и включващо нов клас глюкозопонижаващи средства - SGLT2-инхибитори като втора или трета линия медикаменти, използвани в комбинация с метформин и/или други средства; добавено е комбинирането на GLP-1 рецепторни агонисти с базален инсулин като част от „комбинирана инжекционна терапия”, а подходът за стартиране и титриране на инсулин при ЗД тип 2 е обновен, с включени примерни дозови инструкции за различните инсулинови режими.

Допълненията разделят факторите, определящи стриктността на гликемичния контрол, на такива, които могат потенциално да бъдат модифицирани, от тези, които не могат да бъдат модифицирани. Към първата група се отнасят отношението на пациентите и очакваните усилия за лечението, както и потенциалните ресурси и подпомагащите средства.

Фактори, които не могат да се модифицират, са риск от хипогликемии и други странични реакции на терапията, давност на заболяването, очаквана продължителност на живота, съпътстващи заболявания и наличните съдови усложнения.

Различната изразеност на всеки от тези фактори определя поставянето на индивидуални цели по отношение на гликемичния контрол, оценен чрез HbA1c - дали целта да бъде HbA1c 7%, по-ниска или по-висока. ADA/EASD становището препоръчва HbA1c <7% за повечето пациентите с цел намаляване на микроваскуларните усложнения (7).

Преоценка на лечението трябва да бъде правена на всеки три месеца. Здравословно хранене, контрол на телесното тегло и повишена физическа активност, заедно с адекватно обучение на пациентите, трябва да бъдат неразделна част от всеки етап от лечението на хората с диабет.

Първи избор в терапията на ЗД тип 2 е metformin, който се отличава с ефект предимно върху чернодробната глюкозна продукция. Въпреки че сравнително често са съобщавани гастроинтестинални оплаквания от приема му, те са леки и се избягват при правилното му титриране и приложение.

Повишено внимание се налага при употребата му при хронична бъбречна недостатъчност, ацидоза, хипоксия, дехидратация. Медикаментът се налага поради ефективността си, натрупването на данни за редукция на сърдечносъдовите инциденти, липсата на хипогликемични епизоди и ниската цена (9, 10).

На втори етап към терапията с метформин, при недостигане на таргетните стойности, може да бъде включен всеки един от медикаментите от другите групи - сулфонилурейни средства, тиазолидиндиони, DPP-4 инхибитори, SGLT2 инхибитори, GLP-1 агонисти или инсулин.

Изборът на конкретна група се определя от ефективност на терапията, риск за хипогликемии, ефект върху телесното тегло, възможни странични ефекти, потенциални сърдечносъдови ползи, удовлетвореност на пациентите и достъп до назначеното лечение.

В ревизията на препоръките на Американската асоциация на клиничните ендокринолози (AACE) от 2015 година, GLP-1 рецепторните агонисти са поставени на първо място сред медикаментите на втори избор (11).

Причината за това е тяхната висока ефективност (намаляване на HbA1c с 1-2%), нисък хипогликемичен риск, значимо намаление на телесното тегло и сравнително малко странични ефекти (предимно от страна на гастроинтестиналния тракт).

Добрият ефект на медикаментите от тази група се определя от факта, че те повлияват основните патофизиологични механизми при ЗД тип 2 - повишават инсулиновата секреция и намаляват секрецията на глюкагон (тези механизми са глюкозозависими), забавят стомашното изпразване, повишават чувството за ситост.

Използваните представители на тази група в България са liraglutide (аналог на човешкия GLP-1 с 97% хомоложност на аминокиселинната верига), exenatide (53% хомоложност) и lixisenatide (50% хомоложност) (12).

Различията в хомоложността определят различния процент на антитела след приложение на съответния GLP-1 агонист, появяващи се в серума на пациентите - 8.6% при liraglutide, 38% при exenatide и 69.8% при lixisenatide. Значението на този феномен предстои да бъде изяснено в клиничната практика.

Проучване на Trujillo и сътр, прави преглед на фаза III клинични програми за exenatide двукратно дневно, exenatide еднократно седмично, liraglutide, albiglutide, lixisenatide и dulaglutide, в осем преки (head-to-head) изпитвания, които оценяват профилите на безопасност и ефективност на GLP-1 рецепторните агонистите (13).

Рискът за хипогликемия е нисък и честотата е сходна в цялата група в преките сравнения между тях. Изпитванията, които сравняват пряко GLP-1 рецепторните агонисти, показват, че те са ефективно терапевтично решение за понижаване на HbA1c.

Въпреки това, съществуват ясни различия в силата на ефекта върху HbA1c и теглото. Прегледът на всички данни от преките сравнения показва liraglutide като средство с ненадминат ефект по отношение на редукция на HbA1c и на телесното тегло.

Мета-анализ на Henry и сътр., включващ седем фаза 3 клинични проучвания, сравнява liraglutide с обичайните антихипергликемични средства по отношение на редукцията на HbA1c в зависимост от степента на контрол в началото на лечението (14).

Изследвани са пациенти, лекувани с liraglutide 1.8 mg, sitagliptin, glimepiride, rosiglitazone, exenatide, инсулин glargine. Резултатите показват, че независимо от прилаганото лечение, редукцията на HbA1c е толкова по-значима, колкото по-висок е изходният гликиран хемоглобин.

След 26-седмичен период на приложение, liraglutide показва най-голямо намаление на HbA1c, вариращо между 0.7 и 1.8%, в зависимост от изходните стойности. По-голям процент пациенти на лечение с liraglutide постигат таргентните стойности на HbA1c спрямо останалите медикаменти.

Изследване на Nauck и сътр. сред 404 пациенти сравнява ефекта от приложението на liraglutide в доза 1.8 mg веднъж дневно с еднократното дневно на lixisenatide 20 mcg, за 26-седмичен период, добавени към метформин.

Отчетена е сигнификантна разлика в редукцията на HbA1c, с предимство на групата, лекувана с liraglutide (15). Оценената разлика в гликирания хемоглобин е -0.62% (95%CI: -0.80 до -0.44, р<0.0001).

В същата група е отчетено по-значимо подобрение на HOMA-B индекса (модел на хомеостазата за оценка на бета-клетъчната функция), при сходна редукция в телесното тегло (-4.3 kg за liraglutide и -3.7 kg за lixisenatide). Систолното и диастолното артериално налягане са намалени в еднаква степен при еднакъв профил на безопасност.

Същевременно, ранното приложение на liraglutide при пациенти с по-кратка давност на заболяването и при съчетание с по-малък брой хипогликемизиращи средства, води до по-добри резултати.

Проучване на Garber и сътр. показа разлика по отношение на постигнатето на HbA1c при приложение на медикамента при пациенти с давност на диабета 9 години (16).

Проучване на Ryder и сътр. изследва ефективността на liraglutide сред 6000 пациенти с различни изходни нива на индекса на телесна маса BMI (16). Не се отчита разлика в намаляване на HbA1c между групите с различен изходен BMI (p=0.894) при отчетена средна редукция от -1.1% до -1.4%.

В същото време, загубата на телесното тегло се повишава с повишаване на BMI (p=0.016), варирайки от -1.8 kg до -4.4 kg, като се отчита еднакъв процент на редукция спрямо изходното тегло в различните подгрупи.

Допълнително отчетен позитивен ефект на лечението с liraglutide е бързото и трайно понижаване на систолното артерилано налягане (наблюдавано както в групата, третирана с 1.8 mg, така и с 1.2 mg) (17, 18). Отчетени са промени в нивата на холестерола и подобрение в маркерите на сърдечносъдовия риск като BNP, PAI-1 и hs CRP (19, 20).

Важен аспект при лечението с GLP-1 агонисти е профилът на тяхната безопасност. За тази група не са характерни тежки хипогликемии. Най-чести са гастроинтестиналните оплаквания. Съобщава се и за лекостепенно повишаване на сърдечната честота.

При приложението на тези медикаменти възниква съмнение за увеличаване на честотата на острите панкреатити. Съмненията се пораждат от механизма на действие на лекарствата, което налага повишеното внимание както при DPP-4 инхибиорите, така и при GLP-1 агонистите. Проследяването на ABCD, обръща специално внимание на този проблем при приложението на liraglutide (21, 22).

Сред над 6000 пациенти, проследявани в различно дълъг период, са регистрирани четири клинични случая на остър панкреатит, като при три от случаите са установени допълнителни етиологични причини, а само при един няма такава.

Рискът за развитие на панкреатит при третиране с liraglutide е оценен на 0.027/100 пациенто-години. На фона на това, че пациентите със захарен диабет са с повишен риск за панкреатит (HR 1.5-2.8), рискът при приложение на liraglutide се определя като много нисък.

Към обичайните гастроинтестинални странични ефекти при приложение на GLP-1 агонисти, се прибавят и негативното отношение към това лечение от част от пациентите, поради инжекционното приложение и нуждите от обучение.

Тези фактори могат да бъдат допълнителен ограничаващ фактор. Изследванията обаче показват, че много пациенти биха предпочели инжекционно лечение пред перорално, ако им бъдат разяснени ползите по отношение на гликемичния контрол и теглото (23).

Отчитайки всички тези данни, можем да определим liraglutide като медикамент с редица предимства в лечението на ЗД тип 2 предвид значимия хипогликемичен ефект, способността да се модифицират процесите, свързани с апетита и баланса между енергийния прием и разход, повлияването на телесното тегло, липсата на значими хипогликемии и наличието на допълнителни извънпанкреасни позитивни ефекти.

Д-р Цветелина ТОТОМИРОВА, проф. д-р Ивона ДАСКАЛОВА, дмн, д-р Весела МИХНЕВА

Клиника по Ендокринология, ВМА - София

Използвани източници:

1. Nauck M., Stockmann F., Ebert R., Creutzfeld W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin dependent) diabetes. Diabetologia 1986; 29 (1):46-52

2. Cernea S., Raz I. Therapy in the early stage: Incretins. Diabetes Care 2011; 34 (suppl 2):S264-S271

3. Umegaki H. Insulin resistance in the brain: A new therapeutic target for Alzheimer’s disease. Journal of Diabetes Investigation 2013; 4(2):150-151

4. Talbot K., Wang H., Kazi H. et al. Demonstrated brain insulin resistance in Alzheimer’s disease patients is associated with IGF-1 resistance, IRS-1 dysregulation, and cognitive decline. J Clin Invest 2012; 122(4): 1316-38

5. Bagust A., Beale S. Deteriorating beta-cell function in type 2 diabetes: a long term model. QJM 2003; 96:281-288

6. Cho J., Kim J., Shin J. et al. Beta-cell mass in people with type 2 diabetes. J Diabetes Invest 2011; 2(1):6-17

7. Inzucchi S., Bergenstal R., Buse J. et al. Management of hypeglycemia in type 2 diabetes: a patient centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2012; 55: 1577-1596

8. Inzucchi S., Bergenstal R., Buse J. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient centered approach. Update to a position statement of the ADA and EASD. Diabetes Care 2015; 38: 140-149

9. UK Prospective Diabetes Study Group, Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications with overweight patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352: 854-865

10. UK Prospective Diabetes Study Group, Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin, compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352: 837-853

11. Handelsman J., Bloomgarden Z., Grunberger G. et al. American Association of Clinical Endocrinologist and American College of Endocrinology clinical practice guideline for developing a diabetes mellitus comprehensive care plan. Endocr Рract 2015; 21 (suppl 1): 1-87

12. Christesen M., Knop F., Holst J., Vilsboll T. Lixisenatide, a novel GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus. IDrug. 2009; 12(8): 503-513

13. Trujillo J., Nuffer W., Ellis S. GLP1 receptor agonist: a review of head-to-head clinical studies. Ther Adv Endocrinol Metabol. 2015; 6(1): 19-28

14. Henry R., Buse J., Sesti G. et al. Efficacy of antihyperglycemic therapies and the influence of baseline HbA1c: a meta-analysis of the liraglutide development program. Endocr Pract 2011; 17 (6):906-913

15. Nauck M., Rizzo M., Pirags V. et al. Once-daily liraglutide vs lixisenatid as an add-on to metformin in type 2 dibetes: a 26 week randomized controlled clinical trial. Poster at EASD Scientific Session, Stockholm, 2015

16. Garber A., Henry R., Ratner R. et al. Liraglutide, a once-daily human glucagon-like peptide 1 analogue, provides sustained improvement in glycemic control and weight for 2 years as monotherapy compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism 2011; 13: 348-356

17. Ryder R., Sen-Gupta P., Thong K. Liraglutide is effective across a range of obese body mass indices: findings from the Association of British Clinical Diabetologists (ABCD) nationwide liraglutide audit. Diabetologia 2012; 55 (suppl 1): S330 (abstract 801)

18. Zinman B., Gerich J., Buse J. et al. Efficacy and safety of human glucagon-like petide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2009;32 (7): 1224-1230

19. Fonseca V., DeVries J., Henry R. et al. Reduction in systolic blood pressure with liraglutide in patients with type 2 diabetes: insights from a patient-level pooled analysis of six randomized clinical trials. J Diabetes Complications 2014; 28 (3): 399-405

20. Plutzky J., Garber A., Falahati A. The once daily human GLP-1 analogue liraglutide significantly reduces markers of cardiovascular risk in type 2 diabetes - a metaanalysiss of six clinical trials. European Heart Journal, 2009: 30: 917-919

21. Forst T., Weber M., Pfutzner A. Cardiovascular benefits of GLP-1 based therapies in patients with diabetes mellitus type 2: effects on endothelial and vascular dysfunction beyond glycemic control. Exp Diabetes Res. 2012 2012:635472

22. Ryder R., Thong K., Blann A. et al. Liraglutide pancreatitis: The ABCD nationwide liraglutide audit. The British Journal of Diabetes and Cardiovascular Disease 2013; 5-6:253-259

23. Evans M., Mc Ewan P., O’Shea R., George L. A retrospective, case-note survey of type 2 diabetes patients prescribed incretin-based therapy in clinical practice. Diabetes Therapy 2013; 4 (1):27-40