Сърдечносъдови ефекти на глюкозопонижаващите медикаменти при пациентите с диабет тип 2



01/10/2015

Предимство имат антидиабетните средства който:

1. понижават ефективно нивото на гликирания хемоглобин (HbA1c), но в същото време не увеличават риска за хипогликемия и не водят до наддаване на тегло

2. не агравират, а в идеалния случай дори подобряват сърдечносъдовите рискови фактори и понижават сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност

При нуждата от комбинирана терапия трябва да се избират глюкозопонижаващи медикаменти, които имат различен и допълващ се механизъм на действие с цел да се коригират множествените патофизиологични нарушения при диабет тип 2 и по този начин да нормализират глюкозната хомеостаза.

При пациентите с диабет тип 2 (ДТ2) рискът за инфаркт и инсулт се увеличава от два до три пъти в сравнение с общата популация. Терапията при диабетиците често включва няколко глюкозопонижаващи медикамента.

За това, при избора на лечение за понижаване и поддържане на кръвната глюкоза в прицелните граници, е от особено значение да се подберат антидиабетни средства, които не влошават, а в идеалния случай дори подобряват сърдечносъдовите (CC) рискови фактори и понижават сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност.

Към момента липсват убедителни доказателства, че подобряването на гликемичния контрол при пациентите с ДТ2 може да предотврати или да доведе до обратно развитие на сърдечносъдовите заболявания (ССЗ).

Естествен ход и патофизиология на ДТ2

Хората, които в бъдеще ще развият ДТ2, преминават през продължителен период на инсулинова резистентност на мускулите и черния дроб, намалена глюкозна чувствителност на бета-клетките и повишена инсулинова секреция (компенсаторна хиперинсулинемия).

С времето, бета-клетките не успяват да секретират достатъчно инсулин, за да преодолеят инсулиновата резистентност, и от нормален глюкозен толеранс се преминава към нарушен глюкозен толеранс (НГТ) и се достига до изява на ДТ2.

В допълнение към този основен дефект на инсулинова резистентност и недостатъчност на бета-клетките (секреторен дефект), при болните с ДТ2 съществуват поне още пет други патофизиологични нарушения:

- Инсулинова резистентност на адипоцитите, водеща до ускорена липолиза и повишени нива на циркулиращите свободни мастни киселини (СМК); повишените плазмени нива на СМК, заедно с повишеното отлагане на токсични липидни метаболити в мускулите, черния дроб и вероятно в бета-клетките (липотоксичност) влошават инсулиновата резистентност в черния дроб/мускулите и агравират бета-клетъчната дисфункция

- Нарушен инкретинов ефект в резултат на резистентност на бета-клетките към инсулин-стимулиращите ефекти на глюкагоно-подобния пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависимия инсулинотропен полипептид (GIP)

- Повишена секреция и увеличена чернодробна чувствителност към глюкагона, водеща до нарастване на чернодробната и бъбречната глюкозна продукция

- Увеличение на реналната глюкозна реабсорбция

- Мозъчна инсулинова резистентност и променена невротрансмитерна функция, водеща до дисрегулация на апетита и увеличаване на теглото

Поради прогресивния характер на заболяването, при почти всички пациенти с ДТ2 с времето се налага използване на комбинирана глюкозопонижаваща терапия за нормализиране на глюкозната хомеостаза.

По възможност, тази терапия трябва така да е избрана, че да не влошава СС рискови фактори, да не води до хипогликемия (която увеличава опасността от миокардна исхемия и сърдечна аритмия), да не ускорява подлежащия атеросклеротичен процес и, в идеалния случай, да понижава сърдечносъдовия риск.

ДТ2 и ССЗ

Съществуват убедителни доказателства, че микроваскуларните усложнения на диабета (ретинопатия, нефропатия и невропатия) са директно свързани с тежестта и продължителността на хипергликемията, отразена чрез стойностите на HbA1c.

Основна причина за смъртност при диабетиците, обаче, са макроваскуларните усложнения, като миокардните инфаркти (МИ) и инсултите са отговорни за 80% от всички смъртни случаи. След преживян МИ, смъртността при болните с ДТ2 е два пъти по-висока в сравнение с тази при останалите пациенти с анамнеза за МИ.

Връзката между гликемията и CC риск започва още от нормалните нива на серумната глюкоза без данни за прагов ефект. Наслагва се и действието на допълнителни СС рискови фактори като артериална хипертония, дислипиемия, затлъстяване (особено висцерално), понижена физическа активност, субклинично възпаление и ендотелна дисфункция, обединени като метаболитен синдром или синдром на инсулинова резистентност. Всички тези фактори предсказват развитието на атеросклеротично ССЗ.

Резултати от избора на глюкозопонижаващи средства при ДТ2

Микро- и макроваскуларните усложнения при ДТ2 често съществуват заедно при един и същи пациент с това прогресиращо и комплексно метаболитно заболяване, като имат различна патофизиология и се влияят от различни рискови фактори. Връзката между разностепенната хипергликемия и микроваскуларните усложнения е много по-силна отколкото тази с макроваскуларното заболяване. За превенция на ССЗ при пациентите с ДТ2 е необходим подход, който коригира не само хипергликемията, но също така и множествените СС рискови фактори. При тази група болни чести други проблеми са сърдечната недостатъчност и хроничното бъбречно заболяване, които също са предиктори за ССЗ.

Metformin

Metformin е най-често предписваният перорален глюкозопонижаващ медикамент в света, който се препоръчва като терапия на първа линия от Европейската асоциация за изследване на диабет (EASD), Американската диабетна асоциация (ADA) и Международната диабетна федерация (IDF). Неговото основно действие е да намалява чернодробната продукция на глюкоза (глюконеогенезата).

Metformin се използва повече от 50 години и профилът му на безопасност е добре известен. При 20-годишно проследяване (UKPDS) е установено, че metformin намалява значимо честотата на МИ, коронарна смърт и обща смъртност (със съответно 39, 50 и 36%) при пациенти с новодиагностициран ДТ2 и наднормено тегло.

Metformin води до редукция на дебелината на интимално-медийния слой на общата каротидна артерия (IMT).

Много ретроспективни анализи на големи бази данни показват, че metformin понижава честотата на нежелани сърдечносъдови събития (МАСЕ), но в повечето от тези проучвания сравнителните медикаменти са сулфонилурейни производни (СУП).

Потенциалните протективни ефекти на метформин включват подобряване на гликемичния контрол, понижение на нивата на метилглиоксал, редукция на секрецията на триглицериди (ТГ) и холестерол в липопротеините с много ниска плътност (VLDL-C), подобряване на ендотелната функция, потискане на инхибитор-1 на плазминогеновия активатор (PAI-1) и намалена постпрандиална липемия. Освен това, той води до лека редукция на теглото (с 2-3 kg), което е желан ефект при пациентите със затлъстяване.

На базата на натрупаните доказателства, може да се твърди, че metformin не предизвиква неблагоприятни ефекти върху ССЗ при болните с ДТ2. Тъй като води до подобрение в някои от СС рискови фактори, metformin може да понижава СС заболеваемост и смъртност. Затова, той е средство на първи избор в терапевтичния алгоритъм за подобряване и поддържане на гликемичния контрол при ДТ2, съгласно указанията на EASD, ADA и IDF.

Сулфонилурейни производни (СУП)

СУП се използват за лечение на ДТ2 вече повече от 60 години. Основният им механизъм на действие е стимулиране на инсулиновата секреция от бета-клетките (инсулинови секретагози). Предизвиканата хиперинсулинемия частично преодолява инсулиновата резистентност в мускулите и черния дроб, което води до понижение на HbA1c.

Проучвания in vitro показват, че СУП ускоряват настъпването на бета-клетъчна недостатъчност. Освен това те не подобряват СС рискови фактори, свързани са с увеличаване на теглото и предизвикване на хипогликемия, като последните два ефекта могат допълнително да увеличават СС риск. Тежката хипогликемия се свързва със значимо повишена честота на МАСЕ и СС смърт, поради което трябва да бъде максимално избягвана.

Съобщения за потенциална връзка между по-старите СУП и увеличена сърдечносъдова смъртност се появяват още през 1970 година, което става причина американската FDA да добави предупреждение към лекарствената характеристика на СУП. След този период много проучвания доказват повишения СС риск при диабетици, които приемат СУП, като този риск е най-висок на фона на glibenclamide.

Тъй като glibenclamide възпрепятства исхемичното прекондициониране, причинява по-често хипогликемия и увеличава честотата на ССЗ в по-голяма степен в сравнение с останалите СУП, ако се налага използване на медикамент от този клас, той трябва да бъде избягван.

На настоящия етап не може да се направи извод дали СУП са свързани или не с повишен СС риск. По-новите представители на класа като gliclazide и glipizide остават включени в терапевтичните алгоритми за контрол на гликемията при ДТ2 като втора линия терапия.

Меглитиниди

Repaglinide и nateglinide са краткодействащи инсулинови секретагози, които се свързват към сулфонилурейния рецептор и към специфично място на бета-клетките. Това прави фармакодинамичния им профил различен от този на СУП и изисква прием преди хранене. За разлика от СУП, чиито основен ефект е понижение на плазмената глюкоза на гладно, главното действие на меглитинидите е да намаляват постпрандиалната хипергликемия.

Краткото им действие е свързано с по-малко епизоди на хипогликемия и не толкова изразено покачване на теглото в сравнение със СУП. Repaglinide и nateglinide не оказват ефекти върху класическите сърдечносъдови рискови фактори. Не е наблюдавано увеличение на сърдечносъдовата смъртност и на МАСЕ при сравнение с glibenclamide или gliclazide.

Тиазолидиндиони

Pioglitazone и rosiglitazone упражняват своите метаболитни и сърдечносъдови ефекти чрез активиране на пероксизом пролифератор-активирания рецептор-гама. През 2011 година FDA ограничава употребата на rosiglitazone, като медикаментът бе изтеглен от Европа, поради опасения за увеличение на сърдечносъдовия риск, основно - на честотата на МИ.

По-късно, FDA преразгледа своето решение и вдигна рестрикциите върху rosiglitazone, но медикаментът не успя да възвърне популярността си в САЩ и не бе въведен отново в Европа.

Тиазолидиндионите са единствените истински инсулин-сензитиращи средства, които въздействат върху скелетната и сърдечната мускулатура, черния дроб и мастната тъкан. Те въздействат и върху бета-кетките като стимулират инсулиновата секреция и запазват клетъчната функция.

Pioglitazone оказва положително въздействие върху редица сърдечносъдови рискови фактори:

- Повишава холестерола в липопротеините с висока плътност (HDL-C)

- Намалява плазмените ТГ и СМК

- Има неутрално въздействие върху нивата на холестерола в липопротеините с ниска плътност (LDL-C) и конвертира малките плътни LDL-C частици в по-големи

- Понижава артериалното налягане

- Подобрява ендотелната функция

- Повлиява инсулиновата резистентност

- Редуцира висцералната мазнина

- Увеличава адипонектина и намалява PAI-1, С-реактивния протеин (CRP) и тумор-некрозис фактор (TNF)-алфа

- Повлиява положително неалкохолната стеатоза на черния дроб

Rosiglitazone има същите метаболитни ефекти, както pioglitazone, с две значими изключения: увеличава плазмените нива на LDL-C и ТГ. Тиазолидиндионите увеличават реналната реабсорбция на вода и натрий, поради което могат да предизвикат застойна сърдечна недостатъчност, особено при болни с диастолна левокамерна дисфункция.

Установено е увеличаване на честотата на изява на сърдечна недостатъчност, но при пациентите с известна сърдечна недостатъчност не се наблюдава увеличение на смъртността. Мета-анализ на публикуваните проучвания с pioglitazone показа, че медикаментът може да забави прогресията на атеросклеротичните ССЗ и да намали честотата на МАСЕ.

Инхибитори на дипептидил пептидаза-4 (DPP4i)

DPP4i блокират разграждането на GLP-1, GIP и други пептиди, включително мозъчния натриуретичен пептид (BNP). Този клас медикаменти повлиява в умерена степен стойностите на HbA1c и има неутрален ефект върху теглото. Мета-анализ показва наличие на леко понижение на общия холестерол при лечение с DPP4i, без промяна в стойностите на LDL-C, HDL-C или ТГ.

Sitagliptin понижава стойностите на CRP и подобрява ендотелната функция. Доказано е (в мета-анализи на ретроспективни проучвания) редуциране на честотата на МАСЕ при приложение на sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin и linagliptin.

Неочакван ефект в проучване със saxagliptin е увеличаване на честотата на изява на сърдечна недостатъчност (СН). Причината за това не е известна, но се предполага, че е свързана с разграждането на BNP.

Няколко проспективни проучвания със saxagliptin и alogliptin показват липса на повлияване на честотата на МАСЕ, но периодът на проследяване е кратък.

Резултатите от проучването TECOS, в което участваха пациенти с ДТ2 и установено ССЗ, показват, че добавянето на sitagliptin не води до повишен риск за МАСЕ (СС смърт, нефатален МИ, нефатален инсулт или хоспитализация поради нестабилна ангина), хоспитализация поради СН или други неблагоприятни събития.

Рецепторни агонисти на глюкагоно-подобен пептид-1 (GLP-1RA)

GLP-1RA имитират действието ендогенния GLP-1. Могат да бъдат краткодействащи/прандиални (exenatide за двукратно дневно приложение и lixisenatide за еднократно дневно приложение), с междинна (24-часова) продължителност на ефекта (liraglutide за еднократно дневно приложение) и дългодействащи - 7 дни (exenatide за седмично приложение, albiglutide и dulaglutide, които също се прилагат седмично).

GLP-1RA подобряват глюкозната хомеостаза чрез:

- Стимулиране на инсулиновата секреция

- Инхибиране на глюкагоновата секреция

- Директни и индиректно инхибиране на ендогенното производство на глюкоза

- Потискане на апетита

- Повишение на инсулиновата чувствителност в резултат на редукция на тегло

- Забавяне на стомашното изпразване, което понижава постпрандиалната хипергликемия

Понижението на стойностите на HbA1c, което се постига на фона на лечение с GLP-1RA, се задържа за повече от три години, поради трайния ефект върху бета-клетките за стимулиране на инсулиновата секреция.

Наличие на GLP-1 рецептори е доказано в кардиомиоцитите, бъбреците, съдовия ендотел и артериалните гладкомускулни клетки, което предполага, че GLP-1RA може да понижават СС риск.

Този клас медикаменти оказват благоприятно въздействие върху редица СС рискови фактори и метаболитния синдром, и проявяват кардиопротективни свойства в експериментални проучвания.

В няколко малки проучвания при пациенти със СН, с или без ДТ2, GLP-1RA подобряват фракцията на изтласкване на лява камера и резултатите при шестминутен тест с ходене. Положителни ефекти са доказани и на фона на исхемична болест на сърцето - инфузията на GLP-1 намалява инфарктната зона и осигурява протекция срещу исхемична левокамерна дисфункция и миокардно “зашеметяванe” (stunning) след ангиопластика.

Всички GLP-1RA са свързани с редукция на тегло и намаление на висцералната и подкожна мастна тъкан. Наскоро, liraglutide във висока доза (3 mg дневно) беше одобрен от FDA за лечение на затлъстяване, независимо от наличието или липсата на ДТ2.

GLP-1RA понижават систолното (4-5 mmHg) и диастолното (1-2 mmHg) артериално налягане, което се наблюдава независимо от редукцията на телесно тегло, подобряват ендотелната функция, намаляват постпрандиалната липемия. Liraglutide, exenatide, dulaglutide и albiglutide понижават общия холестерол, LDL-C, ТГ и СМК, и увеличават в известна степен HDL-C.

Тези метаболитни ефекти се дължат на забавеното стомашно изпразване и на директен ефект на инхибиране на секрецията на ApoB-48. Освен това GLP-1RA редуцират нивата на маркерите на възпаление, основно CRP, но също TNF-алфа и РАІ-1, и стимулират синтеза на адипонектин в адипоцитите.

В проучването ELIXA lixisenatide бе свързан с неутрален СС профил при пациенти с ДТ2 и много висок риск за ССЗ (преживян наскоро остър коронарен синдром). Lixisenatide не води до повишена честота на МАСЕ като фатален/нефатален МИ, фатален/нефатален инсулт и хоспитализация по повод на нестабилна ангина, нито до влошаване на СН или до поява на застойна СН.

Очакват се резултатите за СС профил на безопасност и на още няколко медикаменти от класа на GLP-1 агонистите като: liraglutide (проучването LEADER), semaglutide (проучването SUSTAIN 6), exenatide за еднократна седмична употреба (проучването EXSCEL) и dulaglutide (проучването REWIND).

Инхибитори на натриево-глюкозния котранспортер-2 (SGLT2i)

SGLT2i са най-новият клас перорални медикаменти, одобрени за лечение на ДТ2 в Европа и САЩ. Те инхибират SGLT2 и увеличават глюкозната екскреция в урината (потискат реабсорбцията на глюкоза в проксималните каналчета на нефроните и водят до осмотична диуреза). Понижението на глюкозната концентрация в плазмата води до подобрение на функцията на бета-клетките и понижава инсулиновата резистентност.

Степента на понижение на HbA1c, на фона на терапия с SGLT2i, е подобна на тази при прием на метформин (с 0.8-1.0% за период от две години при изходно ниво на HbA1c, около 8%). Поради уникалния си механизъм на действие, SGLT2i могат да бъдат комбинирани с всички останали класове глюкозопонижаващи медикаменти, включително и с инсулин.

Освен подобряването на инсулиновата резистентност, SGLT2i повлияват положително някои СС рискови фактори. Те понижават вътресъдовия обем и редуцират стойностите на артериалното налягане, намаляват телесното тегло, водят до леко увеличение на стойностите на LDL-C и HDL-C, без промяна в тяхното съотношение и до повишение на ТГ.

Те се свързват с понижаване на артериалното налягане (4-6/1-2 mmHg), както и със загуба на тегло (2.5-3.0 kg за период от 6-12 месеца след започване на терапията, като постигната редукция се задържа в продължение на около 2 години). Намаляват леко и нивото на пикочната киселина.

В проучването EMPA-REG еmpagliflozin демонстрира подобряване на крайните резултати при пациенти с ДТ2 и висок СС риск (изявено ССЗ). Получавалите терапия с него болни за период от около три години имат значимо по-нисък риск за сърдечносъдова и обща смъртност в сравнение с плацебо. Тези благоприятни резултати бяха представени на 17 септември по време на тазгодишната среща на EASD в Стокхолм, Швеция и публикувани симултанно в New England Journal of Medicine (2, 3).

Алфа-глюкозидазни инхибитори (AGIs)

AGIs инхибират разграждането на комплексните въглехидрати в стомашночревния тракт, забавят въглехидратната абсорбция и намаляват постпрандиалната хипергликемия. Те увеличават плазмените нива на GLP-1 и променят чревната микрофлора.

AGIs понижават постпрандиалните ТГ, но не повлияват съществено концентрацията на ТГ на гладно и стойностите на LDL-C и HDL-C. Не е описана съществена промяна в артериалното налягане и телесното тегло. Няма данни за дългосрочните ефекти на AGIs върху ССЗ пациенти с изявен ДТ2.

Инсулин

Различните инсулини (базален, прандиален, предварително смесен) могат да доведат до нормализиране на HbA1c при всеки пациент с диабет. Подобрението на глюкозния метаболизъм, обаче, не е без странични ефекти (особено наддаване на тегло и хипогликемия).

Нормализирането на HbA1c несъмнено предотвратява и забавя прогресията на микроваскуларните усложнения при болните с ДТ1 и ДТ2. При пациенти с ДТ1 терапията с инсулин понижава честотата на МАСЕ (DCCT).

При тези с ДТ2, НГТ или нарушена гликемия на гладно, обаче, СС събития не се повлияват в следствие на терапия с инсулин, въпреки поддържането на отличен гликемичен контрол - HbA1c 6.2% (ORIGIN).

Няма данни от проспективни рандомизирани проучвания, че приложението на инсулин повишава честотата на МАСЕ. Някои ретроспективни анализи, обаче, показват повишена честота на ССЗ при диабетиците на лечение с инсулин.

Инсулинът може да стимулира атерогенезата по няколко механизма - той промотира de novo липогенезата и чернодробния синтез на VLDL, увеличава транспорта на LDL-C в артериалните гладкомускулни клетки, усилва синтеза на колаген, стимулира пролиферацията и активира редица гени, свързани с възпалението.

От друга страна, съществуват многобройни биологични и физиологични доказателства, че инсулинът проявява антиатеросклеротични ефекти, чрез механизми, свързани основно с освобождаване на азотен окис, потискане на про-апоптотичните сигнали и инхибиране на тромботичната агрегация.

Също така е възможно евентуалният про-атерогенен потенциал на екзогенния инсулин да се компенсира от положителните ефекти на подобрения гликемичен контрол.

Сърдечносъдова прогноза

Епидемиологични данни от рандомизирани клинични проучвания като UKPDS предполагат, че трайното понижение на HbA1c с 1% би довело до редукция на сърдечносъдовия риск с 10-15%. Дали обаче интензивният гликемичен контрол има способността да осигури допълнителна протекция срещу ССЗ в сравнение със стандартния контрол?

Три големи рандомизирани клинични проучвания (ACCORD, ADVANCE и VADT) не успяха да докажат подобна зависимост, което може да се обясни с множество фактори:

- Проследяването на пациентите (3 години) може да не е достатъчно дълго, за да се изявят сърдечносъдови ползи

- Регресията на атеросклерозата е възможна, но прогресиралите лезии (например нестабилни плаки с високо липидно съдържание) вероятно няма да бъдат повлияни от умереното понижение на глюкозната концентрация, като рискът за МАСЕ, свързан с тези атеросклеротични лезии, ще персистира

- Интензивният гликемичен контрол е свързан с повишена честотата на епизоди на хипогликемия и наддаване на тегло, в сравнение със стандартния контрол

Известно е, че епизодите на хипогликемия са свързани с повишен риск за обща, сърдечносъдова и аритмична смърт. Проучването ACCORD бе преустановено предсрочно поради данни за повишена смъртност в групата на интензивен гликемичен контрол в сравнение с пациентите на стандартна терапия.

По отношение на новите глюкозопонижаващи медикаменти (DPP4i, GLP-1 RA и SGLT2i) към момента се провеждат дългосрочни прогностични проучвания с хиляди високорискови пациенти, които ще дадат нова информация за обратимостта на СС риск на фона на усложнен ДТ2.

Тези проучвания са специално проектирани за оценка на СС профил на безопасност на различни представители на тези класове в сравнение с плацебо. Резултатите от тях се очакват през периода 2017-2020 година. В тази статия ви представихме накратко данните от приключилите по-рано през тази година TECOS, ELIXA и EMPA-REG (за последното от тях, четете подробна информация в този брой в статията: Empagliflozin подобрява крайните резултати при пациенти със захарен диабет тип 2 и висок сърдечносъдов риск).

Доц. д-р Яна СИМОВА, д.

Национална кардиологична болница

Използвани източници:

1. Ferrannini Е., DeFronzo R. Impact of glucose-lowering drugs on cardiovascular disease in type 2 diabetes. Eur Heart J., June 2015 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2015/06/09/eurheartj.ehv239

2. Inzucchi S. et al. Empagliflozin, сardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. Presented at: 51st EASD Annual Meeting; Sept. 14-18, 2015; Stockholm www.easdvirtualmeeting.org/contentsessions/2030 www.multivu.com/players/English/7617351-bi-lilly-empa-reg-cv-results

3. Zinman B., Wanner C., . Lachin J. et al. for the EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, сardiovascular оutcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;doi:10.1056/NEJMoa1504720. www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1504720