Патофизиология на диабет тип 2



01/10/2015

Проучването UKPDS* показа, че към момента на диагностициране на диабет тип 2 (ДТ2), пациентите с това заболяване имат намалена с 40 до 60% бета-клетъчна функция.

Все още не е известно дали това се дължи на загуба на бета-клетъчна маса или просто е въпрос на намалена обща секреторна функция на бета-клетките поради тяхното изтощаване. Резултатът е, че пациентите с ДТ2 има намален отговор на инсулинова секреция към глюкозни стимули, поради което тяхното лечение трябва да коригира подлежащия инсулинов дефицит, за да може да нормализира глюкозната хомеостаза.

Съгласно съвременните указания за терапевтично поведение при ДТ2, лекарите са насърчавани да подхождат индивидуално при избора на фармакологично лечение при всеки пациент, в зависимост от:

- клиничния фенотип (дали пациентът има повишена инсулинова резистентност или инсулинов секреторен дефект, или и двете) - хората със затлъстяване (особено висцерално) имат по-висока инсулинова резистентност, докато при тези с нормално или поднормено тегло е по-вероятно да доминира бета-клетъчният секреторен дефект, което е водещата причина за хипергликемията; в по-ранните стадии на нарушена глюкозна хомеостаза ключовото нарушение е инсулиновата резистентност, в по-късните етапи - доминира бета-клетъчната дисфункция, която продължава да намалява с течение на времето

- други характеристики (биологична възраст, давност на ДТ2 - новодиагностициран или дългогодишен, наличие на микроваскуларни усложнения и на сърдечносъдови заболявания) - всичките тези особености играят роля при взимането на решение колко стриктни трябва да бъдат целите за гликемичен контрол в конкретния случай

Отговор на първия въпрос: кой е водещият дефект при пациента в настоящия момент - инсулиновата резистентност или бета-клетъчната дисфунция? Това е важно за избора на най-подходящите антидиабетни средства - инсулинови сенситайзери (медикаменти, които намаляват инсулинова резистентност на черния дроб и периферните мускули), инсулинови секретагози (сулфонилурейни производни - СУП, или меглитиниди), инкретин-базирана терапия (DPP-4 инхибитори, GLP-1 рецепторни агонисти) или екзогенен инсулин/инсулинов аналог, или комбинирана терапия с цел интензифициране на лечението.

Стъпаловидният терапевтичен алгоритъм през 2015 година при ДТ2 включва:

- начална терапия с диета, физическа активност и metformin (средство на първи избор)

- добавяне на второ глюкозопонижаващо средство (двойна терапия) - избор между шест класа лекарства, четири от които са перорални (СУП от втора генерация, тиазолидиндион - у нас pioglitazone, DPP-4 инхибитор или SGLT2 инхибитор) и два са инжекционни (GLP-1 RA или базален инсулин); интензифициране на лечението (тройна перорална терапия - комбинация на три от посочените по-горе перорални средства или добавяне на базален инсулин, ако не е бил използван до момента); по-нататъшно интензифициране на инжекционната терапия (добавяне на прандиален инсулин или на GLP-1 RA, ако не е бил използван до момента). При рефрактерни пациенти в съображение влиза добавянето на тиазолидиндион или на SGLT2 инхибитор.

Наред с това е важно да се оцени тежестта на настоящата хипергликемия, както и дали повишенията на кръвната глюкоза възникват само след нахранване или е налице и хипергликемия на гладно.

Инсулиновата резистентност е водещият дефект при пациентите с висцерално затлъстяване в най-ранните стадии на нарушена глюкозна хомеостаза, още преди диагностицирането на ДТ2. Поради това, мерки като загубата на тегло чрез диета и повишената физическа активност са от значение за нейното коригиране.

За да се изяви, обаче, ДТ2 трябва да има намаление с около 50% на нормалната бета-клетъчна функция - това означава, че бета-клетките не могат да секретират достатъчно инсулин, в отговор на глюкозни стимули, и това води до повишаване на постпрандиалната глюкоза, а по-късно и на глюкозата на гладно. Затова, при пациент с изолирана постпрандиална хипергликемия може да се обмисли използването на инхибитор на алфа-глюкозидазата, който забавя разграждането на въглехидратите и абсорбцията на глюкозата в кръвта.

Ако се прецени, че постпрандиалната хипергликемия се дължи основно на инсулинов секреторен дефект, най-подходящ избор може да бъде бързодействащ инсулинов секретагог (меглитинид) или добавяне на прандиален инсулин (бързодействащ инсулинов аналог) при случаите, които вече получават базален инсулин (бавнодействащ инсулинов аналог). Меглитинидът има предимство пред СУП при пациенти с нередовен режим на хранене или при случаи, които развиват късна постпрандиална хипергликемия при прием на СУП.

Отговор на втория въпрос: колко стриктен трябва да бъде гликемичният контрол при конкретния пациент с ДТ2 или кое е най-оптималното за него таргетно ниво на гликирания хемоглобин (HbА1с)? По принцип, в съвременните ръководства за терапевтично поведение се препоръчва при пациенти с ДТ2 да се постигне и поддържа ниво на HbА1с</=7%. Препоръчва се провеждането на контролни изследвания на HbА1с на тримесечни интервали и интензифициране на лечението, ако стойностите надвишават прицелното ниво.

При млад пациент, с диагностициран наскоро ДТ2, без налични усложнения/сърдечносъдови заболявания и дълга очаквана продължителност на живота, може да подходящо да се постави по-стриктна цел като HbА1с </=6.5%, за да се намали при този случай рискът за развитие на микроваскуларни усложнения (да се осигури протекция). Трябва да се прецени преди това, обаче, дали тази цел е реалистична и дали избраният подход за нормализиране на гликемията няма да увеличи риска за хипогликемия.

При възрастен пациент, с ДТ2 от 10 години и много усложнения/придружаващи заболявания, подходът трябва да бъде по-внимателен, като ниво на HbА1с 7.5-8.0% е по-подходяща цел. При подобен пациент е по-важно да се избягват хипогликемиите, които са увреждащи.

С други думи, опасението за възникване на хипогликемия е един от водещите бариери пред постигането на добър гликемичен контрол при всеки пациент с ДТ2, както и е основна причина за въздържане от инсулиново лечение (инсулиновите секретагози и инсулинът са свързани с най-висок риск за хипогликемия).

Интензифицирането на инсулиновото лечение (добавянето на прандиален инсулин или преминаването на предварително смесен/бифазен инсулин) е свързано с по-висок риск за хипогликемия, отколкото режимите с базален инсулин.

Отговор на третия въпрос: само страхът от хипогликемия ли е причината голяма част от пациентите с ДТ2 да поддържат трайно лош гликемичен контрол (нива на HbА1с >8.5-9%)?

Ясно е, че първо при всеки пациент с ДТ2 трябва да се постави таргет по отношение на нивото на HbА1с, като при един случай той може да бъде 6.5% (като се прецени дали това не е прекалено оптимистично), а при друг - 8% (за да не се излага този пациент на прекален риск за хипогликемия и дори за смърт - научихме този урок от ACCORD*).

Пациентите се страхуват от хипогликемия, от повишаване на теглото и от прекалено сложните лекарствени режими. Това са основните фактори, поради които те се съпротивляват на опитите на техните лекари да ескалират по-натътък терапията или да преминат към инжекционна терапия.

Съпротивлението от страна на лекарите се дължи главно на "клиничната инерция". Поради това, те не назначават инсулиново лечение, дори при пациенти с нива на HbA1c 9-10%, които са показател за тежка хипергликемия.

Отговор на четвъртия въпрос: защо дългодействащите инсулинови аналози са по-подходящи като базален инсулин, отколкото човешките NPH инсулини?

Дългодействащите инсулинови аналози имат по-предвидим профил на действие и осигуряват по-дълго и постоянно (близо 24-часово) покритие с инсулин, в сравнение с интермедиерните (NPH) инсулини, което води до намален риск за хипогликемия и позволява тяхното еднократно дневно инжектиране.

Тези им качества ги прават по-подходящ избор за базален инсулин, отколкото NPH, които имат изразен пик на действие, водещ до повишена честота на нощна хипогликемия. Освен това, NPH са суспензии и се нуждаят от разклащане преди инжектиране, докато дългодействащите инсулинови аналози са бистри разтвори. Недостатъчното ресуспендиране на NPH инсулините променя допълнително и непредвидимо техния профил на действие.

Дългодействащите аналози като инсулин detemir и инсулин glargine улеснят започването на инсулиново лечение. Наред с това има разработени прости алгоритми за титриране на техните дози от самите пациенти. Това облекчава назначаването на инсулинова терапия и нейното интензифициране.

Отговор на петия въпрос: Води ли по-дългосрочната терапия с базален инсулин до повишена сърдечносъдова (СС) заболеваемост при пациенти с допълнителни СС рискови фактори или обратното - може ли да осигури допълнителна СС протекция при подобна група пациенти?

Данните от проучването ORIGIN* показаха, че назначаването на базалния инсулинов аналог glargine при пациенти с предиабет (нарушена гликемия на гладно, нарушен глюкозен толеранс) или ранен ДТ2 и с допълнителни СС рискови фактори има неутрален ефект върху СС крайни резултати в сравнение със стандартните грижи за гликемичен контрол за период от над шест години проследяване.

Независимо от разликите в степента на гликемичния контрол, анализът на данните не установява различия между двете групи участници по отношение на честотата на СС събития (нефатален инфаркт, нефатален инсулт) или на смъртността, дължаща се на СС причина (първични крайни точки), или в честотата на хоспитализациите поради сърдечна недостатъчност и нуждата от реваскуларизации на коронарни, каротидни или периферни артерии.

Основните изводи от това проучване са, че терапията с екзогенен инсулин за период от над шест години не повишава риска за атеросклеротични събития при хората с нарушена глюкозна хомеостаза и няма нежелан ефект върху сериозни и важни крайни резултати като СС заболеваемост и смъртност (добър профил на безопасност в това отношение). Прилагането на инсулин glargine e било свързано с леко увеличение на теглото (1.6 kg) и значимо по-висока честота на хипогликемия в сравнение с плацебо-групата.

Опасението, че инсулинът, особено в по-висока доза, може да действа като растежен фактор и поради това да промотира развитието на атеросклероза се отхвърля от проучването ORIGIN.

Лечението с инсулин не намалява честотата на СС събития в сравнение с плацебо, което не е изненадващ резултат, тъй като е нереалистично да се очаква, че едно изявило се атеросклеротично заболяване може да претърпи обратно развитие с помощта на подобна терапия. За целта има други медикаменти за вторична СС профилактика като: АСЕ инхибитори, бета-блокери, статини, ацетил салицилова киселина.

Отговор на шестия въпрос: Има ли предимство терапията с базален инсулинов аналог пред тази с DPP-4 инхибитор, когато тези два вида глюкозо-понижаващи средства се използват в комбинация с метформин (двойна терапия) при пациенти, при които самостоятелното приложение на метформин не може да поддържа гликемичния контрол?

DPP-4 инхибиторите се прилагат перорално и поради това могат да бъдат предпочитани от повечето от пациентите с ДТ2 пред назначаването на базален инсулин - особено, когато се използва DPP-4 инхибитор веднъж дневно.

Резултатите от проучването EASIE показват, че добавянето на базален инсулин glargine еднократно дневно осигурява по-добър и дълготраен гликемичен контрол при пациенти с ДТ2, получавали до момента само монотерапия с метформин, отколкото добавянето на sitagliptin еднократно дневно (HbA1c -1.7% спрямо съответно -1.1%, p<0.001).

За период от 6 месеца сравнение значимо повече пациенти в групата на glargine са постигнали прицелните нива на HbA1c <7% (68 спрямо 42%, 1.6 пъти по-често в сравнение със sitagliptin) и <6.5% (40 спрямо съответно 17%, 2.5 пъти по-често, p<0.0001 и за двете сравнения).

Честотата на симптоматична хипогликемия е била по-висока при терапията с glargine (4.21 спрямо 0.50 епизоди/пациент/година; p<0.0001). В групата на базален инсулин е наблюдавано леко повишение на теглото (+0.4 kg), а в групата на sitagliptin леко намаление (-1.1 kg).

Обсъждане

ДТ2 е прогресиращо заболяване. Това означава, че в началото той е по-леко нарушение, което може да бъде контролирано с монотерапия, но постепенно продължава да се влошава и накрая се нуждае от инсулинова терапия и дори от нейното по-нататъшно интензифициране (базален инсулин + прандиален инсулин/преминаване на бифазен инсулин). Алтернативно при пациенти на терапия с базален инсулин може да се добави GLP-1 RA, ако до момента не е бил използван GLP-1 RA на по-ранно стъпало от терапевтичния алгоритъм.

GLP-1 RA помагат да се подобри гликемичния контрол, без да увеличават риска за хипогликемия, като в същото време водят и до загуба на тегло. В това отношение те могат да противодействат на нежеланите ефекти на инсулина да повишава теглото. Освен това, подобряването на контрола на гликемията и теглото е свързано с понижени нужди от инсулин. Комбинацията от базален инсулинов аналог и GLP-1 RA постига добър синергичен ефект, което води до подобряване на крайните резултати.

Краткодействащите/прандиалните GLP-1 RA (като exenatide двукратно дневно или lixisenatide еднократно дневно), прилагани в комбинация с базален инсулин, могат да постигнат подобрение на постпрандиалната хипергликемия, докато базалният инсулин има ефект върху нощната и гликемията на гладно.

Този синергизъм може да доведе до намаляване на нуждите от базален инсулин, до понижен риск за хипогликемия и по-малко увеличение на теглото.

*Акроними на клинични проучвания:

UKPDS - United Kingdom Prospective Diabetes Study

ACCORD - Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes

SOLVE - Study of Once Daily Levemir

ORIGIN - Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention

EASIE - Evaluation of Insulin Glargine Versus Sitagliptin in InsulinNaive Patients

Използваните източници в тази обзорна статия са на разположение в редакцията