GLP-1 рецепторни агонисти – обзор на директните сравнителни проучвания



01/10/2015

Всичките седем регистрирани за употреба GLP-1 RA са ефикасна терапевтична възможност за намаляване на нивото на гликирания хемоглобин (HbА1с) при пациентите с диабет тип 2. Въпреки това, между отделните представители на тази група съществуват разлики по отношение на способностите им да понижават HbA1с и телесното тегло, както и относно тежестта на причиняваните нежелани гастроинтестинални странични ефекти.

Агонистите на рецепторите на глюкагон-подобния пептид-1 (glucagon-like peptide-1 receptor agonists - GLP-1 RA) са атрактивен избор за терапия на диабет тип 2 (ДТ2), тъй като намаляват ефективно стойностите на HbA1c и телесното тегло, на фона на нисък риск за хипогликемия.

Този клас лекарствени средства е разработен през последното десетилетие, като към момента в Европа и САЩ са регистрирани 7 медикамента през периода от ноември 2006 до ноември 2014 година, а още няколко са в процес на разработване (1).

Различните GLP-1 RA имат различна ефикасност, профил на поносимост, начин на дозиране и цена, поради което всеки от тях притежава предимства и недостатъци.

В осем активно контролирани фаза 3 клинични проучвания са сравнявани ефектите на liraglutide (Victoza®), exenatide за двукратно дневно приложение - BID (Byetta®), exenatide за еднократно седмично приложение (Bydureon®), lixisenatide (Lyxumia®), albiglutide (Eperzam® в Европа/Tanzeum® в САЩ) и dulaglutide (Trulicity®). Liraglutide и lixisenatide се прилагат еднократно дневно, а albiglutide и dulaglutide - еднократно седмично. Всичките представители на този клас се инжектират подкожно с помощта на предварително напълнени писалки.

Всеки GLP-1 RA е изследван в съответна клинична програма: Victoza® (LEAD*), Byetta® (AMIGO), Bydureon® (DURATION), Lyxumia® (GetGoal), Eperzam® (HARMONY) и Trulicity® (AWARD). Първият одобрен представител на класа е Byetta® (ноември 2006), а най-новият - Trulicity® (от Европейската комисия през ноември 2014).

Проведените осем директни сравнителни клинични проучвания (head-to-head) са от типа noninferiority - изпълняващ критериите „за поне толкова ефективен“ (съответният GLP-1 RA спрямо друг медикамент от този клас), като първичният краен показател за ефикасност е промяна в изходното ниво на HbA1c в размер на 0.4%. Оценявани са също така профилите на безопасност и поносимост.

Представеният по-надолу обзор показва, че liraglutide има предимство по отношение на постиганата редукция на HbA1с и на теглото, докато медикаментите за еднократно седмично приложение (QW) причиняват по-малко гастроинтестинални (ГИ) странични ефекти, в сравнение с тези тези за еднократна (QD) или двукратна (BID) дневна употреба.

Въпреки наличието на различни възможности за терапия, постигането на адекватен гликемичен контрол е проблем при голям брой пациенти с ДТ2. Текущите указания препоръчват индивидуален подход при избора на терапия за ДТ2 с цел постигане на ефективен гликемичен контрол при нисък риск за нежелани странични ефекти, особено за наддаване на телесно тегло и хипогликемия.

Промените в начина на живот, намаляване на телесното тегло и приемът на metformin (ако няма противопоказания за неговото използване) са първа линия терапия, като съществуват различни класове глюкозо-понижаващи средства, които могат да се прилагат като допълващо лечение (втора и трета линия терапия). ДТ2 е прогресиращо заболяване (поради постепенно намаляващата бета-клетъчна функция и загубата на бета-клетъчна маса), поради което повечето от пациентите се нуждаят от текущо интензифициране на лечението с цел поддържане на гликемичния контрол.

GLP-1 RA - сравнителни клинични ефекти

GLP-1 е пептиден интестинален хормон (инкретин), който увеличава секрецията на инсулин от бета-клетките и намалява продукцията на глюкагон от алфа-клетките на панкреаса, по глюкозо-зависим начин.

GLP-1 RA осигурява фармакологични нива на GLP-1, чрез което се намалява плазмената глюкоза и телесното тегло чрез повишаване на глюкозо-зависимата инсулинова секреция, намаляване на отделянето на глюкагон, забавяне на стомашното изпразване и повишаване на чувството за засищане.

Въпреки че всичките GLP-1 RA се прилагат с подкожни инжекции, най-честите им нежелани странични eфекти са от страна на гастроинтестиналния тракт (гадене, повръщане и диария).

Съществуват някои ключови разлики между различните продукти по отношение на молекулна структура (liraglutide притежава най-висока степен на структурна идентичност с естествения човешки GLP-1, поради което се определя като GLP-1 аналог), фармакокинетика, дозировка, честота на приложение (BID, QD, QW), ефикасност и толеранс. Поради тази хетерогенност и комплексност, всеки медикамент трябва да се оцени отделно за типичните си свойства, както и спрямо останалите за установяване на разликите между отделните представители.

Директни клинични проучвания

Към момента съществуват осем проучвания, които директно (head-to-head) сравняват ефикасността и профила на безопасност на различните GLP-1 RA. Първичен краен показател за ефикасност и в осемте изпитвания са промените в нивата на HbA1c (А1с) спрямо изходните стойности.

Ефикасност

Проучването DURATION-1 сравнява exenatide (веднъж седмично - QW) с exenatide (два пъти дневно - BID) при пациенти с неконтролиран ДТ2, които са били на лечение с диета, моно- или двойна перорална терапия.

След 30 седмици е установено, че exenatide QW намалява в по-значителна степен стойностите на HbA1c, в сравнение с лекарствената форма на медикамента за BID аплициране (-1.9% спрямо -1.5%, р=0.0023). В същата група е имало повече болни, които са постигнали стойности на HbА1c </=7% (77% срещу 61%, р=0.0039); телесното тегло е намаляло и в двете групи (съответно с -3.7 и -3.6 kg).

Проучването е продължено с още 22 седмици (DURATION-5), като пациентите от групата exenatide BID са преминали на лекарствената форма за QW аплициране.

След общо 52 седмици е установено, че при тези пациенти е имало допълнително намаление на стойностите на HbА1c (-2%), което е било сходно с групата на седмично приложение на медикамента за целия период (52 седмици) на проследяване.

Exenatide QW е намалил сигнификантно стойностите на кръвната глюкоза на гладно, в сравнение с лекарствената форма за двукратно дневно приложение (-1.9 mmol/l срещу -0.7 mmol/l, p=0.0008). Процентът пациенти, постигнали стойности на HbА1c <7%, е бил съответно 58 и 30% (р<0.0001), като подобно съотношение е имало и в редукцията на телесното тегло.

В проучването LEAD-6 са обхванати болни на максимално толерирана доза metformin, сулфонилурейни препарати (СУП) или комбинация от двете. Данните показват, че liraglutide еднократно дневно (QD) намалява HbА1c в по-значителна степен от exenatide BID (-1.12% спрямо -0.79%, р<0.0001), като в групата на лираглутид е имало и по-висок процент пациенти, които са постигнали намаление на HbА1с <7% (54 срещу 43%, р=0.0015).

В двете групи е отчетен сходен процент участници с намаление на телесното тегло (78 срещу 76%) и сходно намаление на телесното тегло (liraglutide -3.24 kg срещу exenatide BID -2.87 kg).

Exenatide QW е сравнен с liraglutide QD в изпитването DURATION-6. Намалението на стойностите на HbА1с e било сигнификантно по-значимо при пациентите на терапия с liraglutide (-1.48 срещу -1.28%, р=0.02). С тази разликата от 0.2% exanatide QW не покрива предварително дефинирания критерий за noninferiority (поне толкова ефективен).

Пропорцията пациенти, които са постигнали стойности на HbА1с <7%, е бил съответно 60% спрямо 53% в полза на liraglutide (р=0.0011). Болните на терапия с liraglutide са имали по-значимо намаление на телесното тегло, в сравнение с тези на exenatide QW (-3.57 срещу -2.68 kg, разлика с 0.9 kg, р=0.0005). И при двата медикамента е имало намаление на стойностите на кръвната глюкоза на гладно, но по-изразено при лираглутид (съответно с -2.12 срещу -1.76 mmol/l, p=0.02).

Проучването GetGoal-X сравнява ефикасността и безопасността на lixisenatide QW с тази на exenatide BID при болни с ДТ2, при което не може да се постигне добър гликемичен контрол с metformin. Средните промени в HbА1с са били съответно -0.79% (lixisenatide) и -0.96% (exenatide BID).

Процентът пациенти, постигнали HbА1с <7%, също е бил сходен, като разликите между двете групи не са били сигнификантни (48.5 срещу 49.8% съответнo). Телесното тегло е било намалено и в двете групи, но по-значимо при exenatide BID (-3.98 kg спрямо съответно -2.96 kg).

Проучването HARMONY-7 сравнява albiglutide QW с liraglutide QD. Отчетено е по-значимо (с 0.21%) намаление на HbА1с (р=0.08; критерият за noninferiority на аlbiglutide спрямо liraglutide не е постигнат), на стойностите на кръвната глюкоза на гладно (-1.68 срещу -1.22 mmol/l, р=0.0048) и на телесното тегло (-2.16 срещу -0.64 kg, средна разлика 1.55 kg, р<0.0001) в полза на liraglutide.

В AWARD-1 са сравнени две различни дози dulaglutide (1.5 и 0.75 mg QW) с exenatide BID и плацебо. Промените в HbА1с на 26-ата седмица са били: -1.51, -1.3, -0.99 и -0.46% съответно за dulaglutide 1.5 mg, dulaglutide 0.75 mg, exenatide и плацебо, като и двете дозировки на dulaglutide са били с предимство пред exenatide BID (p<0.001).

В групите с dulaglutide е отчетен по-голям процент участници, които са постигнали прицелни стойности на HbА1с <7%, в сравнение с exenatide BID (78 и 66, срещу 52%, р <0.001 и за двете).

Разликите в телесното тегло между dulaglutide 1.5 mg и exenatide BID не са били сигнификантни (-0.24 kg, p=0.47), но между exenatide BID и dulaglutide 0.75 mg QW са били значими (-1.27 kg, p<0.001).

В AWARD-6 се сравняват клиничните ефекти на dulaglutide 1.5 mg QW с liraglutide QD. Средната промяна на HbА1с е била съответно -1.42 и -1.36% - несигнификантна (NS) разлика (критерият на noninferiority на dulaglutide спрямо liraglutide е посрещнат; p<0.0001).

И в двете групи, 68% от пациентите са постигнали прицелни стойности на HbА1с <7%. Редукцията на телесното тегло е била по-значима в групата с liraglutide (-3.61 kg срещу -2.9 kg, p=0.011).

Профил на безопасност/поносимост

Във всички проучвания с GLP-1 RA са регистрирани значими нежелани странични ефекти от страна на стомашночревната система и от мястото на инжектиране. Честотата на хипогликемия е била сходна между различните медикаменти, като най-висока е била при съвместно приложение със СУП.

В DURATION-1, exenatide BID е показал по-висока честота на гадене и повръщане, в сравнение с лекарствената форма за седмично приложение, като честотата на диария е била сходна при двете групи.

Локалните реакции на мястото на инжектиране са били по-чести при седмичното приложение на exenatide, което е очакван ефект, тъй като локалните симптоми (особено сърбеж) са по-чести при лекарствените форми със забавено освобождаване (поради по-бавно разграждане).

В проучването LEAD-6, общата честота на нежелани странични ефекти е била по-ниска при liraglutide, в сравнение с exenatide BID (74.9 срещу 78.9%), но тежестта им е била по-изразена в групата с liraglutide.

Началната честота на гадене е била сходна в двете групи, но това оплакване е намаляло по-бързо във времето при liraglutide (на 26-ата седмица 3% спрямо 9% в групата на exenatide BID).

DURATION-5 също установи по-висока честота на гадене и повръщане при прилагания два пъти дневно exenatide, в сравнение с лекарствената форма за седмично приложение. Локалните реакции на мястото на инжектиране са били по-чести при exenatide за седмично аплициране, макар че разликата не е била сигнификантна.

В DURATION-6 е регистрирана по-висока честота на гадене, повръщане и диария в групата с liraglutide QD, отколкото при exenatide QW. И в двете групи е имало постепенно отзвучаване на тези оплаквания. По-висока честота на локални реакции е установена при exenatide за седмично приложение.

Lixisenatide QD води до малко по-ниска честота на нежелани ГИ странични ефекти в сравнение с exenatide BID, според резултатите от изпитването GetGoal-X, и статистически значима по-ниска честота по отношение на гадене (24.5 срещу 31.1%, р<0.05).

За отбелязване е, че в това проучване при lixisenatide е имало сигнификантно по-малко епизоди на симптоматична хипогликемия, в сравнение с exenatide BID (2.5 срещу 7.9%, р<0.05). И в двете групи не е използвана терапия със СУП.

В HARMONY-7 са регистрирани сходни честоти на нежелани ГИ странични ефекти в групите с liraglutide и albiglutide, като при liraglutide е имало малко по-висока честота на гадене и повръщане, изразени най-вече в началото на терапията.

Локалните реакции на мястото на инжектиране са били статистически по-чести при albiglutide (12.9 срещу 5.4%, р=0.0002), което най-вероятно се дължи на лекарствената форма за седмично приложение.

Резултатите от AWARD-1 показват сходна честота на нежелани ГИ странични ефекти между dulaglutide 1.5 mg QW и exenatide BID, като честотата на гадене и повръщане е била по-висока, отколкото при плацебо (р<0.05). Малко по-ниска честота е регистрирана при по-ниската доза dulaglutide от 0.75 mg QW. Отново, най-често нежеланите ГИ странични ефекти са изразени в началото на терапията.

В AWARD-6 не е отчетена сигнификантна разлика по отношение на нежеланите ГИ странични ефекти между dulaglutide QW и liraglutide QD. Най-висока честота на гадене и в двете групи е имало през първата седмица от терапията.

При болни на лечение с GLP-1 RA се наблюдават като нежелани странични ефекти инфекции на горните дихателни пътища. Те са съобщение в: DURATION-1 (8.1% при exenatide два пъти дневно и 17.2% при exenatide седмично); LEAD-6 (6.4% при liraglutide и 6% при exenatide два пъти дневно); DURATIO-5 (4.1% при exenatide два пъти дневно и 7% при exenatide седмично); DURATION-6 (по 3% във всяка група); HARMONY-7 (10.4% при albiglutide и 11% при liraglutide); AWARD-1 (4% при dulaglutide 1.5 mg, 5% dulaglutide 0.75 mg седмично, 4% при exenatide два пъти дневно и 4% при плацебо).

Механизмите на повишаване на честотата на инфекции на горните дихателни пътища при употреба на GLP-1 RA не са изяснени.

Удовлетвореност на пациентите

При избор на терапия с GLP-1 RA e важно да се оцени и степента на удовлетвореност на болните. В DURATION-1 е използван Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (DTSQ) за изследване на удовлетвореността от лечението.

Установено е, че пациентите на терапия с exenatide веднъж седмично са имали по-добра оценка за терапията, в сравнение с exenatide два пъти дневно, което се е дължало основно на по-рядкото аплициране на медикамента.

В LEAD-6 е използван същият въпросник, като резултатите показват по-добра оценка на liraglutide в сравнение с exenatide два пъти дневно. Основни показатели за преценка на удовлетвореността на болните са били удобство на терапията, възможност за по-гъвкаво приложение, по-добър комплйънс и др.

В HARMONY-7 е установена сходна оценка от страна на пациентите на терапията с liraglutide и albiglutide без сигнификантна разлика между групите. В AWARD-6 е използвана европейска петстепенна визуална аналогова скала, при която не са установени съществени разлики между групите с dulaglutide и liraglutide.

Обобщеният извод от различните проучвания е, че пациентите предпочитат GLP-1 RA медикаменти, които имат по-дълъг интервал на приложение, в сравнение с двукратното дневно аплициране.

Обсъждане

GLP-1 RA са важен напредък в терапията на ДТ2. Всички медикаменти в тази група са с доказан значителен ефект за намаление на HbА1с и за редукция на телесното тегло, при нисък риск за хипогликемия.

Най-голям опит към момента има с exenatide (два пъти дневно), liraglutide (веднъж дневно) и exenatide (еднократно седмично). Наличните данни сочат, че от трите медикамента, liraglutide е най-ефективен за намаление на стойностите на HbА1с, последван от exenatide (веднъж седмично) и exenatide (два пъти дневно).

Повечето данни сочат сходна ефикасност между различните представители на тази група за редукция на телесното тегло, въпреки че в едно от сравнителните проучвания (DURATION-6) liraglutide води до по-голяма загуба на тегло отколкото exenatide еднократно седмично.

Честотата на нежеланите ГИ изглежда по-ниска при exenatide веднъж седмично в сравнение с exenatide два пъти дневно и liraglutide.

Скорошни проучвания за новите GLP-1 RA показват сходна редукция на HbА1с между lixisenatide и exenatide (два пъти дневно), по-значимо намаление на телесното тегло при exenatide (два пъти дневно) и по-ниска честота на нежелани ГИ ефекти при lixisenatide. Albiglutide (веднъж седмично) е по-малко ефикасен от liraglutide за намаление на HbА1с и телесното тегло, но с по-малко нежелани ГИ странични ефекти.

Dulaglutide (веднъж седмично) е по-ефикасен от exenatide (два пъти дневно) и еднакво ефикасен с liraglutide за редукция на HbА1с. Намалението на телесното тегло е сходно при dulaglutide и exenatide (два пъти дневно), но по-значимо при liraglutide, отколкото при dulaglutide.

Реакциите на мястото на инжектиране са по-чести с дългодействащите медикаменти и особено exenatide за седмично приложение. От друга страна, по-рядкото аплициране се предпочита от пациентите като по-малко травмиращо, в сравнение с необходимостта от двукратни дневни инжекции.

Честотата на преустановяване на терапията с GLP-1 RA поради нежелани странични ефекти е ниска (<10%). Нисък е и рискът за хипогликемия, който е сходен между различните представители на тази група; той най-често се повишава при съвместно приложение със СУП.

Изводите за клиничната практика:

- директните сравнителни проучвания между GLP-1 RA показват, че те се различават по отношение на степента на ефикасност за подобряване на гликемичния контрол, редукция на телесното тегло и честота на нежелани ГИ странични ефекти и локални реакции в мястото на инжектиране

- при определянето на най-подходящия за даден пациент медикамент от този клас трябва да се има предвид, че liraglutide (Victoza®) осигурява най-значимо намаление на HbА1с и на телесното тегло

Акроними на клинични проучвания:

AMIGO = AC2993 diabetes Management for Improving Glucose Outcomes

LEAD = Liraglutide Effect and Action in Diabetes 2

DURATION = Diabetes Therapy Utilization: Researching Changes in A1C, Weight, and Other Factors Through Intervention with Exenatide Once-Weekly

GetGoal-M = GLP-1 agonist AVE0010 in paTients with type 2 diabetes mellitus for Glycemic cOntrol and sAfety evaLuation with Metformin treatment

HARMONY = Tanzeum as add-on to metformin or sulphonylurea or thiazolidinedione vs. liraglutide

AWARD = Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 in Diabetes

Използван източник:

1. Trujillo J., Nuffer W., Ellis S. et al. GLP-1 receptor agonists: A review of head-to-head clinical studies. Ther Adv in Endo and Metab 2015; 6 (1): 19-28 http://tae.sagepub.com/content/early/2014/11/25/2042018814559725.abstract