Empagliflozin подобрява крайните резултати при пациенти със захарен диабет тип 2 и висок сърдечносъдов риск



01/10/2015

Jardiance® (еmpagliflozin) е единственото глюкозо-понижаващо средство, демонстрирало значимо понижаване на сърдечносъдовия (СС) риск и подобряване на преживяемостта в специално проектирано за целта, клинично изпитване за СС резултати

Пациентите със захарен диабет тип 2 (ЗДТ2) и установено сърдечносъдово заболяване (ССЗ), получаващи empagliflozin (Jardiance®, Boehringer Ingelheim), имат значително понижен риск за сърдечносъдова (СС) и обща смърт в сравнение с плацебо, показват основните резултати от клиничното проучване EMPA-REG OUTCOME™, представени на 17 септември, в рамките на 51-ата годишна среща на Европейската асоциация за изучаване на диабета (EASD’2015 - European Association for the Study of Diabetes) в Стокхолм, Швеция и публикувани симултанно в New England Journal of Medicine (1, 2).

Дългосрочното изпитване EMPA-REG OUTCOME постигна първичните си крайни цели и демонстрира превъзходство на Jardiance®, добавен към обичайното лечение, в понижаването на СС риск.

Първичната крайна цел е определена като време до първата проява на СС смърт или нефатален миокарден инфаркт (МИ), или нефатален инсулт.

EMPA-REG OUTCOME* е многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване, с участието на над 7000 пациенти със ЗДТ2 и установено ССЗ (преживян МИ, анамнеза за исхемична болест на сърцето, нестабилна ангина, инсулт или оклузивна периферна артериална болест) от 42 държави (520 клинични центрове), наблюдавани в продължение на средно 3.1 години. Участниците са с изходен индекс на телесна маса (BMI)</=45 kg/m2 (среден BMI 30 kg/m2) и изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) най-малко 30 ml/min/1.73 m2.

Empagliflozin e разрешен да се прилага включително при пациенти със ЗДТ2, които имат стадий 2 на хронично бъбречно заболяване.

Проучването е проектирано с цел да оцени ефекта на empagliflozin (10 mg или 25 mg, веднъж дневно), добавен към обичайното лечение, в сравнение с плацебо, също добавено към стандартното лечение, по отношение на честотата на СС събития при пациенти със ЗДТ2, висок СС риск и недостатъчно оптимизиран гликемичен контрол.

Клиничното изпитване е проектирано първо да провери липсата на разлика (non-inferiority), а след това да провери дали е налице превъзходство (superiority) между сравняваните компоненти. То е проведено, за да се оцени профилът на безопасност на empagliflozin, както и потенциалните ползи от него за намаляване на макро- и микроваскуларните крайни резултати при пациенти със ЗДТ2 и висок изходен СС риск.

Обичайното лечение e включвало други глюкозо-понижаващи средства и СС медикаменти (антихипертензивни и липидо-понижаващи средства, както и ацетил салицилова киселина).

Еmpagliflozin е селективен ихибитор на натриево-глюкозния контраспортер 2 (SGLT-2 - sodium glucose cotransporter-2). Медикаментът води до повишена екскреция на глюкоза в урината (намалена бъбречна реабсорбция на глюкоза, осмотична диуреза) и съответно - до увеличена загуба на калории, на фона на подобрен гликемичен контрол (понижаване на гликирания хемоглобин - HbA1c).

Той се свързва също така с леко понижение на артериалното налягане (-4/2 mmHg) и лека загуба на телесно тегло (-2 kg) - два желани ефекти при пациентите със ЗДТ2, мнозинството от които са със затлъстяване и артериална хипертония (допълнителен СС рисков фактор), както и се нуждаят от комбинирана терапия за контрол на всичките метаболитни нарушения.

Реално, еmpagliflozin е успял да предотврати един от три случая на СС смърт, както и почти толкова случая на смърт, независимо от причината - сигнификантна редукция на относителния риск за СС смърт с 38% и сигнификантна редукция на относителния риск за смърт от всяка една причина с 32%. Това показва за първи път, че глюкозо-понижаващо средство може да подобрява крайната прогноза при пациентите със ЗДТ2.

Възникването на фатално СС събитие е един от компонентите на първичния краен комбиниран показател, който е включвал също така нефатален миокарден инфаркт (MИ) или нефатален инсулт. Липсва значима разлика по отношение на риска за нефатален МИ и нефатален инсулт.

Предимствата на медикамента да понижава неблагоприятните събития (разделяне на двете криви в сравнение с плацебо-групата) се изявяват много рано - още през първите три месеца от терапията с него.

Очакваната продължителност на живота на пациентите със ЗДТ2 и висок СС риск е намалена средно с около 12 години, като половината от всичките смъртни случаи при тези болни се причиняват от ССЗ.

Наличието на глюкозо-понижаващ медикамент, който може да намалява товара на неблагоприятните СС събития, а не само до подобрява гликемичния контрол, е от съществено значение за подобряване на качеството на диабетните грижи, като до момента нито едно антидиабетно средство не е свързано с понижение на смъртността, независимо от нейната причина.

Обединените резултати за двете групи на empagliflozin показват намаление на първичната крайна точка в сравнение с контролите на плацебо (10.5% спрямо 12.1%; коефициент на вероятност - HR 0.86; р<0.001 за noninferiority, р=0.04 за superiority).

Тъй като еmpagliflozin не е оказал значим ефект върху честотата на нефаталния МИ или на нефаталния инсулт, разликата в първичната крайна се определя главно от редукцията с 38% на относителния риск на възникване на СС смърт.

Наред с това, е наблюдавано намаление и на относителния риск за смърт от всяка една причина в групата на empagliflozin, което също е важен резултат. Често, медикаментите, който понижават СС смърт, са свързани с компенсаторно повишаване на смъртността поради несърдечносъдови причини, така че крайният ефект от тях е неутрален.

Сред лекуваните с еmpagliflozin са наблюдавани по-малко смъртни случаи след МИ, по-малко смъртни случаи, дължащи се на сърдечна недостатъчност (СН), по-малко случаи на внезапна смърт и по-малко случаи на смърт с неуточнена причина.

Пациентите със ЗДТ2 имат по-висока честота на диастолна дисфункция, която може да прогресира до СН със запазена фракция на изтласкване. Еmpagliflozin увеличава осмотичната диуреза, което може да обясни неговия благоприятен ефект за сигнификантно намаляване с 35% на хоспитализациите поради изява или влошаване на СН.

39 пациенти със ЗДТ2 трябва да бъдат лекувани с empagliflozin за период от три години, за да бъде избегнат един смъртен случай, като предимствата на медикамента да понижава СС смърт се запазват постоянни при всички подгрупи участници в проучването.

По отношение на нежеланите странични ефекти, в групата на empagliflozin е наблюдавана по-голяма честота на генитални инфекции в сравнение с плацебо (6.4% спрямо съответно 1%; р<0.001), което е известен страничен ефект на SGLT-2 инхибиторите.

Наблюдаваните ползи от терапията с емпаглифлозин е малко вероятно да се дължат единствено на неговия глюкозо-понижаващ ефект (разлика в нивото на HbA1c спрямо плацебо-групата само с 0.4% на фона на разрешена промяна в терапията за след 12 седмица в проучване, което не е проектирано за оценка на ефекта върху гликемията). Предимствата от този медикамент да понижава СС и общата смъртност са много рано проявени в хода на терапията с него (0-12 седмица), за да бъдат обяснени изцяло с неговите метаболитни ефекти. Възможно е, поради своите диуретични свойства, инхибиторът на SGLT-2 да оказва благоприятен ефект върху левокамерната функция и да намалява склонността към сериозни аритмии, което да обяснява наблюдаваното значимо понижаване на смъртността поради СС причина и на хоспитализациите поради СН.

Може би комбинацията от различните лекостепенни, но допълващи се ефекти на този медикамент: да намалява кръвната глюкоза, но без да причинява хипогликемия, да понижава артериалното налягане (без да ускорява сърдечната честота), да редуцира телесното тегло, обиколката на талията (висцералната мастна тъкан) и нивото на пикочната киселина, и да увеличава диурезата са в основата на постигнатия от него кардиопротективен успех. Необходимо е обаче, да се уточни, че клиничното изпитване EMPA-REG OUTCOMETM не е имало за цел проучване на механизмите на повлияване на СС функция. За изясняването им са необходими допълнителни целенасочени изследвания.

Изводите за клиничната практика:

- Jardiance® демонстрира превъзходство по отношение на първичната съставна крайна цел за сърдечносъдови (СС) резултати - значимо намаляване на риска за СС смърт при пациенти със ЗДТ2 и висок СС риск. Той може да удължава времето до възникването на СС събитие от включените в съставния показател за оценка на СС риск (СС смърт, нафатален МИ, нефатален инсулт, хоспитализация поради СН) при пациенти със ЗДТ2 и допълнителна СС увреда

- Няма разлика между двете групи, получавали 10 mg и 25 mg empagliflozin, по отношение на крайните СС резултати

* В проучването са участвали 7 020 възрастни пациенти със ЗДТ2 (средна възраст 63 години, 72% мъже) със затлъстяване, изходно ниво на HbА1с >/=7.0% и </=10.0% (</=9.0% при нелекуваните до момента с антидиабетни средства; средно ниво 8%) и анамнеза за установено преди това ССЗ: 76% са с исхемична болест на сърцето, 46% - с преживян МИ; 9.5-10.5% - със СН. Над 80% от всичките участници са били на терапия с АСЕ инхибитори и над 75% - са взимали статини.

Използвани източници:

1. Inzucchi S. et al. Empagliflozin, сardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. Presented at: 51st EASD Annual Meeting; Sept. 14-18, 2015; Stockholm www.easdvirtualmeeting.org/contentsessions/2030 www.multivu.com/players/English/7617351-bi-lilly-empa-reg-cv-results

2. Zinman B., Wanner C., . Lachin J. et al. for the EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, сardiovascular оutcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;doi:10.1056/NEJMoa1504720. www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1504720