Victoza® с допълнителна индикация за приложение в ЕС при възрастни пациенти с ДТ2 и умерена степен на ХБЗ



01/06/2015

Victoza® (liraglutide) на Novo Nordisk получи разрешение през декември 2014 г. от Европейската лекарствена агенция (ЕМА) да се прилага при възрастни хора с диабет тип 2 (ДТ2) и умерена степен* на хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) без регулиране на дозата (1, 2).

Одобрението на тази допълнителна индикация за приложение на liraglutide от ЕМА e базирана на данните за ефикасност и профил на безопасност на медикамента от фаза 3b проучването LIRA-RENAL™, представени по време на научните сесии на Американската диабетна асоцация (ADA) през 2014 година (3).

От декември 2014 лекарите в ЕС могат да предписват Victoza® - аналог на глюкагон-подобния пептид-1 (GLP-1) - при хора над 18 години с ДТ2 с лека и умерена степен на ХБЗ (креатининов клирънс 60-90 ml/min и 30-59 ml/min, съответно) без регулиране на дозата. Към настоящия момент липсва терапевтичен опит при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 30 ml/min), поради което Victoza® не се препоръчва при такиваа пациенти включително при случаи в краен стадий на бъбречно увреждане (4).

Диабетната нефропатия (диабетната бъбречна болест) е често срещано усложнение на ДТ2, което налага редовно проследяване на бъбречната функция - веднъж годишно от момента на поставяне на диагнозата (допълнителна информация за препоръчвания скрининг е публикувана в статията „Хронично бъбречно заболяване при пациентите с диабет тип 2 - скрининг, диагностика и терапевтично поведение“).

В зависимост от възрастта и продължителността на нарушението в глюкозната обмяна, до 40% от пациентите с ДТ2 развиват умерена степен на бъбречно увреждане, която при около 2-3% от тях прогресира до тежка степен на бъбречно увреждане (5). То може да се дължи както на самия диабет (диабетна нефропатия, диабетна бъбречна болест), така и на други причини, довели до развитието на хронично бъбречно заболяване (най-често артериална хипертония).

Хората с диабет са по-застрашени от бъбречни проблеми поради основното си заболяване и неговите усложнения, но въпреки това имат по-ограничен набор от медикаменти за лечение.

Умерената степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30-59 ml/min; скорост на гломерулна филтрация - GFR 30-59 ml/min/1.73 m2)* налага намаляване на дозировките или спиране на лечението с глюкозо-понижаващи средства като: metformin, exenatide, acarbose, сулфонилурейното производно glimepiride и инхибиторите на дипептидил-пептидаза (DDP-4) с изключение на linagliptin.

При спадане на креатининовия клирънс <30 ml/min (тежка степен на бъбречно увреждане) изборът се ограничава до: меглитинид (repaglitinide), тиазолидиндионът pioglitazone, сулфонилурейните производни (СУП) gliclazide и glipizide и DPP-4 инхибитори, като при почти всички от тези медикаменти е необходимо намаление на дозировките, съобразяване с придружаващите заболявания, особено сърдечна недостатъчност и/или заболявания на черния дроб и жлъчните пътища (мониториране на чернодробния статус при използване на репаглинид, СУП или пиоглитазон) и внимателно наблюдение за нежелани лекарствено-свързани странични действия като хипогликемия (при използване на инсулинови секретагози) или задръжка на течности (при приложение на пиоглитазон).

При много тежка степен/краен стадий на бъбречно увреждане - бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс <15 ml/min) могат да се прилагат само линаглиптин и инсулин.

Инсулинът е показан при всеки един стадий на бъбречно увреждане, но режимът и дозата трябва да бъдат регулирани чрез адекватно мониториране с цел да се избегне предозиране. При тежка степен на бъбречно увреждане плазменият полуживот на инсулина се удължава поради забавения му клирънс.

Victoza® бе въведена в употреба в ЕС през 2009 година като допълваща терапия при хора над 18 години с ДТ2 за постигане на гликемичен контрол в комбинация с перорални глюкозо-понижаващи средства и/или с базален инсулин, заедно с диета и физическа активност (6).

LIRA-RENAL™ е 26-седмично, двойно-сляпо, рандомизирано контролирано проучване, проведено с цел да оцени ефикасността и профила на безопасност на liraglutide спрямо плацебо като допълваща глюкозо-понижаваща терапия при възрастни хора с ДТ2 (средна възраст 67 години, средна продължителност на диабета 15 години) и умерена степен на бъбречно увреждане (дефинирано като трети стадий на ХБЗ - eGFR 30-59 ml/min/1.73m2), получавали преди това перорални антидиабетни средства, инсулин или комбинация между тях.

Резултатите от проучването показват, че добавянето към предишния терапевтичен режим на liraglutide в доза 1.8 mg еднократно дневно води в сравнение с плацебо до значимо по-голяма редукция на средното ниво на HbA1c (-1.05% спрямо -0.38%; - 0.66%, p<0.0001) и на телесното тегло (-2.41 kg спрямо -1.09 kg, p=0.0052).

Близо три пъти повече пациенти в групата на активно лечение са постигнали таргетното ниво на HbA1c <7% (52.8% спрямо 19.5%, p<0.0001).

При пациентите, получавали liraglutide, не е настъпило влошаване на бъбречната функция (промяна в eGFR спрямо изходната стойност: liraglutide -1%; плацебо +1%).

Не е наблюдавана разлика в честотата на хипогликемичните епизоди в двете групи. Liraglutide e демонстрирал сходен профил на безопасност с наблюдавания в проведените преди това проучвания.

Стомашночревни нежелани ефекти са наблюдавани два пъти по-често при лекуваните с GLP-1 аналога - 35.7% спрямо 17.5% в плацебо-групата. Страничните ефекти са включвали гадене (21.4% спрямо 4.4%), повръщане (12.1% спрямо 2.2%), диария (7.1% спрямо 2.9%) и констипация (5.7% спрямо 1.5%).

В групата на активно лечение, както и в групата на плацебо, е наблюдавано увеличение в изходните нива на липазата (15% спрямо 8.8%), но няма регистриран нито един случай на панкреатит.

Най-важният резултат в LIRA-RENAL™ е, че лечението в продължение на шест месеца с Victoza® при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане (eGFR 30-59 ml/min/1.73m2) не води до влошаване на бъбречната функция. В допълнение, глюкозо-понижаващият ефект на този медикамент се запазва постоянен в подгрупите с различна гломерулна филтрация. Тези данни показват, че liraglutide може да се добави като още една терапевтична възможност за постигане на гликемичен контрол при пациентите с ДТ2 и ХБЗ.

Liraglutide е рекомбинантен аналог на човешкия ендогенен GLP-1 (97% сходство). Подобно на естествения GLP-1, този аналог стимулира бета-клетките да продуцират инсулин и потиска секрецията на глюкагон в алфа-клетките само при високо ниво на кръвната глюкоза. В резултат на този глюкозо-зависим механизъм на действие, liraglutide е свързан с ниска честота на хипогликемия. Хипогликемия е наблюдавана предимно при комбинираното му прилагане със СУП.

* Умерена (трета) степен на бъбречно увреждане: 3а - eGFR 45-59 ml/min/1.73m2 и 3b - eGFR 30-44 ml/min/1.73m2

Креатининов клирънс - CrCl (ml/min, формула на Cockcroft-Gault)

Изчислена скорост на гломерулна филтрация - eGFR (ml/min/1.73 m2, MDRD - Modification of Diet in Renal Disease, милилитра в минута, отнесени към стандартната телесна площ)

Използвани източници:

1. www.novonordisk.com/content/Denmark/HQ/www-novonordisk-com/en_gb/home/media/news-details.1873256.html

2. www.prnewswire.co.uk/news-releases/victoza-receives-positive-chmp-opinion-for-use-in-adults-with-type-2-diabetes-and-moderate-renal-impairment-283479591.html

3. Davies M, Atkin S, Bain S, Rossing P, Scott D, et al. Efficacy and safety of liraglutide versus placebo as add-on to existing diabetes medication in subjects with type 2 Diabetes (T2DM) and moderate renal impairment (LIRA-RENAL™). Guided Audio Poster Tour 0965-P at 74th Scientific Sessions of the American Diabetes Association (ADA), 15 June 2014

4. Victoza® Summary of Product Characteristics v.12. Novo Nordisk® 2014 www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Product_Information/human/001026/WC500050017.pdf

5. Bailey C., Day C. Diabetes therapies in renal impairment. B J Diabetes Vas Dis 2012; 12(4):167-171 http://dvd.sagepub.com/content/12/4/167.full.pdf+html

6. EMA. Victoza® EU Summary of Product Characteristics. 31.10.2014 www.medicines.org.uk/emc/medicine/21986