Хронично бъбречно заболяване при пациентите с диабет тип 2



01/06/2015

Диабет тип 2 (ДТ2) е основен рисков фактор за развитието на хронично бъбречно заболяване (ХБЗ), което може да се дължи както на самия диабет (диабетна нефропатия, диабетна бъбречна болест), така и на други причини, в допълнение на диабета.

ХБЗ - дефиниция и стадиране

Хроничното бъбречно заболяване (ХБЗ, chronic kidney disease - CKD) се дефинира като бъбречно нарушение, продължаващо три или повече месеци, което е причинено от структурно (органично) или функционално увреждане на бъбреците. При идентифицирането му, то може да се съпровожда или не от намалена скорост на гломерулна филтрация (GFR - glomerular filtration rate)/намален креатининов клирънс (CrCl), като в бъдеще води до редукция на GFR/CrCl, независимо от причината за увреждането. Средната загуба на GFR е 2-20 ml/min/1.73 m2/година = намаление на CrCl с 2-20 ml/min.

Диагнозата ХБЗ се поставя чрез установяване на:

- абнормости или патологични отклонения в състава на кръвта или урината - серумна концентрация на креатинина (sCr; референтните стойности са различни за мъже и жени), албуминурия (съотношение албумин/креатинин в урината; albumin/creatinine ratio - ACR =/>3 mg/mmol или =/>30 mg/g), нарушение в уринния седимент или в електролитите

- абнормости, които се визуализират при образно изследване (компютърна томография, ехография) на бъбреците или на пикочните пътища и/или хистологични изменения при биопсия

- еGFR3 месеца, със или без данни за бъбречно увреждане

Развитието на ХБЗ преминава през пет стадия (в зависимост от промените в еGFR), като бъбречната недостатъчност (БН) е петия, краен/терминален стадий на бъбречното увреждане (kidney failure, end-stage renal disease - ESRD).

Диабетната нефропатия (диабетна бъбречна болест, diabetic kidney disease - DKD) e най-честата единична причина за появата и прогресията на ХБЗ при пациентите с диабет и за развитието на терминална БН (ESRD), която изисква заместителна бъбречна терапия - диализа или трансплантация.

GFR60 и бъбречно увреждане (албуминурия) са лабораторни маркери за ХБЗ.

При подобни случаи е необходимо да се установи причината за бъбречното заболяване, да се продължи редовното мониториране на бъбречната функция и да се назначи правилна терапия.

Формула за определяне на съотношението албумин/креатинин (ACR) в урината (UACR):

ACR (mg/mmol) = албумин в урината (mg/l)/креатинин в урината (mmol/l) ~ отговаря на отделянето на албумин в mg/ден

ACR (mg/g) = албумин в урината (mg/dl)/креатинин в урината (g/dl)

В зависимост от измерените стойности, албуминурията се разделя на три категории:

- А1 - нормално или леко повишено (високо нормално) ниво на албумин в урината <3 mg/mmol или <30 mg/g креатинин - нормоалбуминурия

- А2 - умерено увеличено ниво на албумин в урината (=/>3, но 30, но<300) - тази категория по-рано се наричаше „микроалбуминурия“ (субклинична албуминурия, начална нефропатия)

- A3 - тежко увеличено ниво на албумин в урината (=/>30 или =/>300) - тази категория по-рано се наричаше „макроалбуминурия“ (албуминурия, изявена нефропатия)

Скринингът за албуминурия чрез определяне на ACR в еднократна, за предпочитане първа порция, сутрешна урина (тъй като е най-концентрирана), при пациентите с ДТ2 позволява ранно откриване на диабетната нефропатия или диабетна бъбречна болест (DKD).

Оценка на екскрецията на албумин в урината се препоръчва веднъж годишно при пациенти с ДТ2 още към момента на диагностициране на хипергликемията.

Събиране на 24-часова урина не е необходимо за рутинна оценка на ексрецията на албумин. За разлика от тест-лентичките за албумин, ACR коригира отклонения в концентрацията на урината.

Фебрилни състояния, остри инфекции и екстремни физически натоварвания могат да увеличат отделянето на албумин или на креатинина (при мускулно натоварване) в урината. Така че изследването е добре да се прави извън описаните състояния.

Поради вариабилност в екскрецията на албумин с урината, две от три изследвания в рамките на период от три-шест месеца трябва да са извън нормалните граници, за да се приеме, че е налице повишена екскреция на албумин или има прогресия на албуминурията - лабораторен маркер за бъбречно увреждане. По този начин се елиминира възможността за фалшиво-положителни резултати.

Установяването на повишена албуминурия предполага общопрактикуващият лекар или нефрологът да започнат терапия с блокер на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (RAAS) - АСЕ-инхибитор (ACEi) или ангиотензин-рецепторeн блокер (ARB), които намаляват хиперфилтрацията и албуминурията и забавят прогресията на бъбречното увреждане (имат доказaни ренопротективни ефекти в рандомизирани клинични проучвания).

Пациентите с албуминурия и намален CrCl/намалена еGFR имат повишен риск за прогресия на ХБЗ към БН, както и повишен риск за сърдечносъдови събития и обща смъртност. Американската National Kidney Fondation (NKF) предлага цветна скала за оценка на риска за сърдечносъдови събития и обща смъртност в зависимост от намалението на еGFR и тежестта на албуминурията, която сме публикували в статията „Диабетна нефропатия: консенсус на Американската диабетна асоциация“).

Пациентите с еGFR <60 имат повешен риск за преходни мозъчни нарушения/исхемичен инсулт, застойна сърдечна недостатъчност (СН) и остър миокарден инфаркт (МИ).

Измерване на нивото на серумния креатинин (sCr), което да се използва за изчисляване на GFR, се препоръчва веднъж годишно при пациенти с ДТ2 още към момента на диагностициране на хипергликемията.

Трите най-използвани формули за изчисляване на GFR в зависимост от пола, възрастта (и расата), при серумен креатинин в mcmol/l:

Формула на CKD-EPI*:

еGFR = 141 x min (sCr/k, 1)a x max (sCr/k, 1)-1.209 x 0.993възраст х 1.018 (при жени) х 1.159 (при негроидна раса)

еGFR - изчислена скорост на гломерулна филтрация (ml/min/1.73 m2)

sCr - серумен креатинин в mcmol/l, изследван в лаборатория веднъж годишно при пациентите с ДТ2

k е 61.9 при жени и 79.6 при мъже

a е -0.329 при жени и -0.411 при мъже

min - минимален sCr/k или 1

max - максимален sCr/k или 1

Формула според проучването MDRD**:

eGFR = 175 x (sCr)-1.154 x (Възраст)-0.203 х (0.742 при жени) х (1.212 при негроидна раса)

Формула на Cockcroft-Gault:

eCrCl (мъже) = ([140 - възрастта] x теглото в kg)/(sCr в mcmol/l x 0.814)

CrCl (жени) = CrCl (мъже) x 0.85

sCr - серумен креатинин

CrCl - креатининов клирънс (ml/min)

Може да се използва и електронен калкулатор за изчисляване на GFR: http://egfrcalc.renal.org - при пациенти на възраст =/>18 години, ако лабораторията изследва sCr чрез мас-спектроскопична детекция с изотопно разреждане (IDMS); под 18-годишна възраст, трябва да се използва педиатричен електронен калкулатор.

* Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation - CKD-EPI

** Modification of Diet in Renal Disease - MDRD

Формулите CKD-EPI и CKD-MDRD са еднакво точни при пациенти с GFR60-120. Затова, за първоначален скрининг се препоръчва да се използва формулата CKD-EPI.

Важните клинични проблеми при пациентите с ДТ2, развили ХБЗ, са:

1. Повишен риск за хипогликемия в сравнение със случаите с нормална бъбречна функция поради намаления клирънс на антидиабетните средства и в резултат на това - удължаване на техния плазмен полуживот

2. Двукратно повишен риск за сърдечносъдово заболяване (ССЗ), особено за застойна СН и остър МИ, и дължаща се на тях смъртност

В обединен анализ на три рандомизирани клинични проучвания честотата на хипогликемичните епизоди (както докладваните от изследователите, така и тежка хипогликемия, налагаща чужда помощ за овладяване) се увеличава с намаляване на еGFR.

Пациентите с бъбречна дисфункция (eGFR <60) имат повишен риск за ССЗ и обща смъртност.

Наличието на ХБЗ при пациентите със захарен диабет (ЗД) повишава риска за възникването на остър МИ до степен, която се приближава до риска при случаите с изявена ИБС (преживян МИ).

Международната диабетна федерация (IDF) препоръчва при всички пациенти с ДТ2 да се провежда годишен скрининг на бъбречна дисфункция от момента на диагностициране на метаболитното нарушение като той трябва да включва измерване на sCr (използване на получената стойност за изчисляване на GFR) и категоризиране на тежестта на албуминурията.

За намаляване на риска за развитие или прогресиране на диабетната нефропатия при пациентите със ЗД се препоръчва контрол на хипергликемията и контрол на артериалното налягане (АН).

Постигането на добър гликемичен контрол при случаите с новодиагностициран ДТ2 е от особено значение за намаляване на риска за микроваскуларни усложнения, в това число - и за появата на диабетна нефропатия и превенция на по-нататъшното бъбречно увреждане. Тази препоръка е подкрепена от проспективни проучвания като UKPDS, ADVANCE и ACCORD.

В проучването UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), проведено при пациенти с новодиагностициран ДТ2, всяко намаление на гликирания хемоглобин (HbA1c) с 1% бе свързано с 37% редукция в честотата на микроваскуларните крайни резултати, включително на диабетната нефропатия.

В проучването ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), проведено при 10 251 пациенти с ДТ2 с високи изходни концентрации на HbA1c (>7.5%) , интензивният гликемичен контрол (HbA1c <6.0%) бе свързан с понижаване на риска за поява на микроалбуминурия с 15% и на макроалбуминурия - с 28% в сравнение със стандартната тирапия (HbA1c 7.0%-7.9%).

ACCORD бе преустановено предсрочно поради данните за повишена смъртност в групата на интензивно лечение, най-вероятно в резултат на повишената честота на хипогликемичните събития. Това проучване показа, че ползите от интензивния гликемичен контрол (редукция на риска за развитие на микроалбуминурия) трябва да бъдат балансирани с нежеланите странични ефекти на агресивната стратегия, която може да води до тежка хипогликемия.

В проучването ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease-Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), проведено при 11 140 пациенти с ДТ2, интензивният гликемичен контрол (HbA1c <6.5%) също бе свързан със значимо понижаване на честотата на микроалбуминурията с 9% и на макроалбуминурията с 30%, както и с редукция на риска за влошаване на бъбречната функция с 21% и за възникването на ESRD с 65% в сравнение с групата на стандартен гликемичен контрол (HbA1c 7.3%).

В това проучване, за период от пет години, в групата на интензивен гликемичен контрол (начална терапия с gliclazide с модифицирано освобождаванe) бе постигната значима редукция на честотата на диабетната нефропатия с 21% (4.1% спрямо съответно 5.2%).

Глюкозо-понижаващото рамо на ADVANCE установи, че рискът за поява на диабетна нефропатия при пациентите с ДТ2 може да се понижи с близо една пета, ако се постигне и поддържа ниво на А1с<7% или до 6.5%. Началната терапия с gliclazide MR е ефикасна за осигуряването на добър гликемичен контрол, без да води до увеличаване на теглото, наблюдавано при използването на други СУП или на инсулин.

При хората с ДТ2 като цяло се препоръчва таргетно ниво на HbA1c <7% с цел да се намали рискът за поява и прогресия на микроваскуларните усложнения, особено на диабетна нефропатия.

Въпреки това, по-малко стриктни цели (HbA1c 7.5%-8.0%) могат да бъдат подходящи при случаите с голяма продължителност на метаболитното нарушение, анамнеза за тежка хипогликемия, напреднали усложнения, сериозни придружаващи заболявания, ограничена очаквана продължителност на живота и трудности за постигане на по-ниски стойности.

Обратно, по-стриктни цели (HbA1c 6.5%) могат да бъдат подходящи при пациенти с новодиагностицирано метаболитно нарушение, дълга очаквана продължителност на живота и липса на значимо ССЗ. При болните с ДТ2 трябва да се поставят индивидуални цели при всеки конкретен случай, като се балансира между ползите от интензивния гликемичен контрол и свързания с това риск за тежка хипогликемия, която е увреждаща.

Metformin има благоприятен профил на ефикасност и безопасност за контрол на хипергликeмията при пациентите с ДТ2 и ХБЗ (eGFR 30-60). Неговата доза трябва да бъде намалена при случаите с eGFR<45, като приложението му е противопоказано при болни с eGFR<30.

Pioglitazone не се елиминира през бъбреците поради което не изисква коригиране на дозировката при случаите с ХБЗ. Пациентите трябва да се наблюдават, обаче, за появата на отоци, увеличение на теглото на други прояви на застойна СН.

СУП и инсулинът са свързани с повишен риск за тежка хипогликемия при пациентите с ХБЗ, а тиазолидиндионите, поради задръжката на течности, водят до възникването на отоци и до поява/влошаване на СН.

Забавеното разграждане на инсулина при пациентите с ХБЗ може да ги изложи на по-висок риск за хипогликемия. Поради това, дозировката на инсулина трябва да бъде титрирана с цел да се постигне гликемичен контрол без да се индуцира хипогликемия.

Gliclazide и glipizide са свързани с по-нисък риск за хипогликемия отколкото glimepiride.

Гликлазид и глипицид се разграждат в черния дроб до неактивни метаболити, поради което не се нуждаят от намаляване на дозировката при пациенти с понижена GFR. Техният клирънс и полуживот на елиминиране не се влияят от бъбречната функция.

Глимепирид се трансформира в черния дроб в два метаболита, единият от които запазва слаба активност и се екскретира в урината, което повишава риска за хипогликемия при пациенти с нарушена бъбречна функция.

Меглитинидът (глинидът) repaglinide е подходящ при пациенти с ХБЗ (разгражда се в черния дроб) и не изисква понижаване на дозировката при случаите с GFR =/>30 (при случаите с GFR <30 трябва да се започва терапия с най-ниската доза от 0.5 mg). Липсват данни за профила на безопасност на репаглинид при GFR <20.

DPP-4 инхибиторът linagliptin не изисква намаляване на дозировката при пациенти с ХБЗ, тъй като бъбречната му екскреция е под 5% (чернодробен метаболизъм) за разлика от останалите представители на този клас (sitagliptin, saxagliptin и vildagliptin), които се елиминират предимно (75-85%) през бъбреците. Linagliptin e най-подходящ при пациенти с ниска GFR и поради това е глиптинът на първи избор за гликемичен контрол при случаите с ХБЗ. Останалите глиптини изискват намаляване на дозировките в зависимост от GFR.

GLP-1 агонистите като цяло не налагат промяна в дозировките при пациенти с GFR=/>60. Тъй като exenatide (за двукратна дневна употреба) се елиминира предимно през бъбреците, неговата доза трябва да бъде намалена с 50% при пациентите с GFR =/>30 до </=50, като не бива да се използва при случаите с GFR<30.

Liraglutide не се препоръчва за приложение при GFR 30 (съгласно новите указания на ЕМА, които публикуваме в статията „Victoza® (liraglitide) с допълнителна индикация за приложение в ЕС при възрастни пациенти с ДТ2 и умерена степен на ХБЗ“). Exenatide за еднократна седмична употреба не се препоръчва при пациенти с GFR <60 поради липсата на опит.

В заключение, при пациентите с ДТ2 и ХБЗ трябва да се избират антихипергликемични средства, които могат ефикасно да понижават кръвната глюкоза без да излагат конкретния болен на свързани с профила на безопасност рискове.

При пациентите с ДТ2 и ХБЗ е много важно да се контролира АН, обичайно с RAAS блокер, с цел да се съхрани бъбречната функция (да се забави намаляването на eGFR).

Таргетните стойности на АН при всички пациенти с ДТ2 и артериална хипертония (АХ) са <140/80 mmHg. Стойности на систолното АН между 130 и 140 mmHg са свързани със забавяне, но не със спиране, на прогресията на ХБЗ.

Проучването UKPDS показа, че понижаването на АН с 10/5 mmHg (144/82 mmHg спрямо 154/87 mmHg ) води до редукция на свързаната с диабета смъртност, общата смъртност, честотата на MИ, инсулт и микроалбуминурия.

RAAS инхибиторите (ACEi и ARB) намаляват албуминурията и са по-ефективни от останалите антихипертензивни медикаменти за забавяне на прогресията на бъбречното увреждане при диабетиците.

Резултатите от проучването ADVANCE посочиха, че при пациенти с ДТ2 контролът на АН с фиксираната комбинация perindopril и диуретика indapamide може да намали риска за развитие на диабетна нефропатия с около една пета. Този режим за понижаване на АН не само, че редуцира риска за увеличаване на албуминурията, но води и до нейното обратно развитие.

Общите изводи от двете рамена на ADVANCE са, че комбинираното използване на двете стратегии (интензивен контрол на кръвната глюкоза и на АН) има допълващ се благоприятен ефект (в сравнение с неприлагането на нито една от тях), като води до намаление на следните показатели:

- възникване или влошаване на нефропатията с 33% (p=0.005)

- възникване на макроалбуминурия с 54% (p<0.0001)

- възникване на микроалбуминурия с 26% (p<0.001)

- честота на значими бъбречни събития с 28% (p<0.0001)

Понижаването на АН с ACEi или с ARB редуцира риска за появата на албуминурия или за нейното прогресиране.

Доказателства за ползите от АСЕi или ARB при пациенти с ДТ2 бяха предоставени от няколко плацебо-контролирани проучвания*:

- Micro-HOPE - АСЕi (ramipril) намалява честотата на изявената нефропатия с 27%

- ADVANCE - ACEi (perindopril) +/-indapamide понижава с 21% комбинирания показател, включващ персистираща микроалбуминурия, удвояване на sCr (или стойност =/>200 mcmol/l), нужда от диализа или бъбречна трансплантация и смърт, причинена от ХБЗ

- ACEi (lisinopril) подобрява бъбречната функция при пациенти с ДТ2 и диабетна нефропатия. Терапията с този медикамент постига значимо намаляване на албуминурията и повишаване на CrCl (от 61+/-26 на 77+/-41 ml/min)

- REENAL - ARB (losartan) понижава с 16% комбинирания показател, включващ удвояване на sCr, поява на БН и свързана с нея смърт

- IRMA - ARB (irbesartan) води до дозо-зависимо и значително намаление на новите случаи на изявена нефропатия

- DETAIL - (ARB) telmisartan осигурява бъбречна протекция при хипертензивни пациенти с начална нефропатия

- AMADEO - telmisartan осигурява по-добра бъбречна протекция отколкото losartan при хипертензивни пациенти с изявена нефропатия - намалява албуминурията с 29% спрямо съответно с 20% (при сходна изходна степен на албуминурия в двете групи, разлика от 9% в полза на телмисартан)

- ROADMAP - olmesartan забавя появата или намалява микроалбуминурията (това е първото изследване на ролята на ARB за първична превенция на нефропатията при болни с ДТ2)

При пациенти с ДТ2 и изявена нефропатия, понижаването на АН и намаляването на албуминурията с над 30% на шестия месец от инициирането на терапията с RAAS блокер водят до значимо забавяне на прогресията на бъбречната дисфункция (стойност на sCr >133 mcmol/l) и до намаляване на честотата на сърдечносъдовите събития.

При хипертензивни пациенти с ДТ2 и персистираща микроалбуминурия се препоръчва назначаване на терапия с ACEi или ARB за намаляване на албуминурията и отлагане на прогресията на бъбречното увреждане към макроалбуминурия (ниво на препоръка А).

ARB са предпочитания избор при пациенти с ДТ2, които имат макроалбуминурия и повишен sCr (>133 mcmol/l) за забавяне на прогресията на нефропатията (ниво на препоръка А), както и при случаите с хипертрофия на лявата камера или с индуцирана от АСЕi кашлица.

* Акроними на цитираните проучвания:

ADVANCE = Action in Diabetes and Vascular Disease

AMADEO = A comparison of telMisartan versus losArtan in hypertensive type 2 DiabEtic patients with Overt nephropathy

DETAIL = Diabetics Exposed to Telmisartan And EnalaprIL

IRMA = IRbesartan MicroAlbuminuria Type 2 Diabetes Mellitus in Hypertensive Patients

HOPE = Heart Outcomes Prevention Evaluation, Micro-HOPE - подпроучване при пациенти с диабет

RENAAL = Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan

ROADMAP = Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention

Използвани източници:

1. Ferrannini E. Bakris G., Charbonnel B., Cooper M. Type 2 diabetes and chronic kidney disease: what are the risks? What are the treatment options? www.medscape.org/viewarticle/769116

2. Ritz E. Limitations and future treatment options in type 2 diabetes with renal impairment. Diabetes Care 2011; 34 Suppl.2: S330-S334 http://care.diabetesjournals.org/content/34/Supplement_2/S330.full.pdf+html

3. Bakris G. Recognition, рathogenesis, and treatment of different stages of nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. Mayo Clin Proc. 2011; 86(5): 444-456 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3084647

4. Tuttle1 K., Bakris G., Bilous R. et al. Diabetic kidney disease: a report from an ADA consensus conference. Diabetes Care 2014; 37 (10): 2864-2883 http://care.diabetesjournals.org/content/37/10/2864.full