Захарен диабет и остеопороза



01/04/2015

Повишен риск за фрактури

Подрастващите с диабет тип 1 (ДТ1), в следствие на инсулиновия дефицит (липсата на анаболни ефекти на инсулина), могат да не достигнат върховата костна маса поради нарушена остеогенеза. При пациентите с ДТ1 е особено намалена костната минерална плътност (КМП) на шийката на фемура. Поради това, при тази популация болни трябва над 45-годишна възраст да бъде изследвана КМП не само на гръбначните прешлени, но и на проксималната бедрена кост. Особено високорискови за фрактури на бедрото са случаите с диабетна нефропатия. Терапията с рекомбинантни инсулинови препарати има директен остеогенен ефект посредством инсулиновите рецептори в остеобластите.

При възрастните хора с диабет тип 2 (ДТ2) рискът за костни фрактури също е по-висок отколкото в общата популация, като този факт не може да бъде обяснен с намалената КМП, оценена чрез двойно-енергийна ренгенова абсорциометрия (DXA) - настоящ златен стандартен предиктор за остеопорозни фрактури. При популацията с ДТ2 рискът за фрактури е повишен при КМП Т-скор<-2.5 стандартни отклонения (SD) или това означава при по-висока прагова стойност с около 0.5 SD в сравнение с Т-скора при хората без захарен диабет.

Причините за променената костна структура при пациентите с ДТ2 и свързаната с това повишена костна чупливост, въпреки високия индекс на телесна маса, са неизвестни, но се предполага, че имат комплексен характер (хронична хипергликемия и натрупване на крайни продукти на напредналото гликиране, отлагане на липиди в костния мозък на дългите кости, водещо до разширяване на костния канал и изтъняване на кортикалната тъкан, прием на тиазолидиндиони при жените в постменопауза, дефицит на витамин Д...).

Пациентите и с двата типа захарен диабет (ЗД) са изложени на повишен риск за травматични фрактури поради честите падания, в резултат на: хипогликемия, нарушено зрение в следствие на диабетна ретинопатия и/или катаракта, нарушено равновесие поради диабетна невропатия - периферна или автономна, ритъмно-проводни нарушения, ортостатичен или мозъчносъдов синкоп. Периодите на глюкозурия поради влошаване на гликемичния контрол са свързани с хиперкалциурия, което повишава риска за деминерализация на костите.

Диабетната периферна невропатия може да доведе до локална деструкция на костите около ставите (остеоартропатия на Charcot), подложени на най-голямо натоварване (глезен и стъпало), което е свързано с болка, фрактури и ставен деформитет.

Остеопорозата се характеризира с намаление на костната минерална плътност (КМП, bone mineral density - BMD), увеличаване на порьозността и повишен риск за фрактури, дори и при малка травма. Тя може да бъде предизвикана от ускорена костна резорбция и/или намалено костно образуване.

Най-често остеопорозата е резултат от комбинацията от дефицит на естрогени при жените в постменопаузална възраст, възрастово обусловена загуба на костна тъкан и хиповитаминоза D*, водеща до вторичен хиперпаратиреоидизъм.

Необратимата загуба на костна тъкан е резултат от нарушен баланс между активността на остеокластите и остеобластите, което нарушава нормалния цикъл на костно ремоделиране (1, 2).

Рискови фактори за остеопороза са: повишени плазмени нива на паратиреоиден хормон (ПТХ); женски пол след менопаузата (дефицит на естроген) и напреднала възраст и при двата пола; генетична предиспозиция; тютюнопушене; хронична малнутриция, нисък индекс на телесна маса, прекомерна консумация на алкохол (=/>3 алкохолни единици дневно); продължителен прием на някои медикаменти (например кортикостероиди или тиазолидиндиони при жените с ДТ2 след менопаузата); намалена физическа активност (при уседнал начин на живот, поради напреднала възраст, имобилизирани или парализирани пациенти); ревматоиден артрит. За оценка на 10-годишния риск за остеопорозна фрактура се препоръчва да се използват разработените от СЗО критерии FRAX (Fracture Risk Assessment Tool www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp).

Хиперпаратиреоидизъм и ДТ1 също са рискови фактори за остеопоротична загуба на костна тъкан. Данните от проучване показват, че пациентите с ДТ1 имат по-ниска КМП отколкото общата популация на същата възраст и сходна КМП с тази на пациентите с ДТ2, които са 20 години по-възрастни (2).

В популацията със ЗД се среща по-често остеопороза (Т-скор <-2.5 SD) в областта на шийката на бедрената кост, отколкото в областта на гръбначните прешлени, са установили авторите на същото проучване, провели изследвания с DXA. Въз основа на тези данни, могат да бъдат направени следните изводи:

1. При пациентите със ЗД трябва да се изследва КМП и в двете анатомични области - лумбални прешлени и бедрена кост

2. При диабетно болните остеопорозата засяга по-често периферния скелет, най-вероятно в резултат на дефицита на витамин Д, който води до повишено серумно ниво на ПТХ, вторичен хиперпаратиреоидизъм и загуба на кортикална кост.

На молекулярно ниво, повишената костна резорбция и остеопорозата са резултат от свръхпродукция на лиганда на рецепторния активатор на нуклеарния фактор капа beta (RANKL), който се свързва със своя рецептор (RANK), и други цитокини/медиатори, които регулират диференциацията и функцията на остеокластите. Те включват циклооксигеназа (Cox)-2, простагландин (PG) E2, тумор некротизиращият фактор (TNF) алфа, интерлевкин (IL)-1, IL-6 и IL-11. Повишението на нивата на тези остеокластогенни цитокини води до прогресивна загуба на костна тъкан (3).

В рамките на живота, костите преминават през динамични микроструктурни промени, като се приспособяват към механичното натоварване и нуждите от калций. Костното ремоделиране е баланс между костна резорбция и формация, което изисква координирането на три типа клетки - остеоцити, остеобласти и остеокласти.

Подложени на механичен стрес, остеоцитите действат като механорецептори, които предават сигнали до остеобластите чрез синцитиални процеси. В резултат, остеобластите стимулират диференциацията на остеокластите и последващата костна резорбция. В норма, медиираната от остеобластите костна формация изисква известно време за запълването на резорбираната с нова костна тъкан.

Остеокластната костна резорбция се развива в зони на структурна слабост, причинени от механичен стрес или износване. На клетъчно и молекулярно ниво, медиираната от остеокластите костна резорбция започва с пролиферация на прекурсори на остеокластите и тяхната диференциация в зрели клетки чрез секретирането на цитокини, наречени фактори, стимулиращи колонията на макрофагите (MCSF).

Освен това, остеобластите секретират ключови медиатори за остеокластогенезата, като RANKL, който се свързва с прекурсорите на остеокластите и стимулира диференциацията на пре-остеокластите в зрели остеокласти.

RANKL и MCSF се регулират от различни остеокластогенни фактори като PTH, PTH-свързания пептид и пролактин. За балансиране на ефектите на RANKL, остеобластите синтезират и секретират остеопротегерин (OPG) - разтворим рецептор, който блокира взаимодействието RANK-RANKL и остеокластогенезата.

При наличието на активирани остеокласти, костната резорбция започва с разтваряне на неорганични и органични компоненти под действието на липозомната протеаза и катепсин К от остеокластите.

След процесите на костна резорбция настъпва медиирано от остеобластите костно образуване, което запълва празнотата с новоминерализирана костна тъкан. Тип I колагенните фибри, секретирани от остеобластите, се организират в органичен костен остеоид, който в последствие се минерализира от калций и фосфат при наличието на алкална фосфатаза, остеокалцин и остеопонтин. Накрая, с хидроксилните йони, се формират хидроксиапатитни кристали.

Хуморалните фактори, като инсулин, инсулино-подобният растежен фактор (IGF)-1, костни морфогенни протеини и OPG служат като анаболни сигнали за стимулиране на костното образуване.

Между тези анаболни медиатори, особен интерес представлява IGF-1, тъй като при негов дефицит се наблюдава забавяне на растежа, малки по размер кости, ниска КMП и остеопороза.

Инсулинът индуцира директно остеогенното действие чрез увеличаване на клетъчната пролиферация, диференциация, активността на алкалната фосфатаза, експресията на тип I колаген и остеокалцин в човешките остеобласто-подобни MG-63 клетки. Освен това, IGF-1 и инсулин усилват минерализацията на костния матрикс.

Индуцирана от диабет остеопороза

ЗД (diabetes mellitus - DM) е метаболитно заболяване, което е свързано с хронична хипергликемия в резултат на намалена секреция и/или действие на инсулина. Хроничната хипергликемия води до дисфункция на различни органи и по-специално на очите (диабетна ретинопатия и катаракта), бъбреците (диабетна нефропатия), нервната система (диабетна невропатия), сърцето (диабетна кардиомиопатия) и кръвоносните съдове (диабетна микроангиопатия).

ЗД се свързва с метаболитни промени в костите, остеопороза и костни фрактури вследствие на нискостепенна травма, както и инцидентни падания в напреднала възраст. Диабетът не само влошава остеопенията (T-скор от -1 до -2.5 SD, определен чрез DXA) и остеопороза (Т-скор </=-2.5 SD), но е и една от причините за тези два патологични процеса.

ДТ1 се разива в детско-юношеска възраст, когато костното развитие не е завършено, докато ДТ2 преобладава при възрастни, които имат изградена пикова костна маса. По тази причина, ДТ1 и ДТ2 предизвикват скелетни нарушения в различна степен.

И при двата пола КМП на проксималния фемур е значително по-ниска при ДТ1, в сравнение с ДТ2. Тази разлика в тежестта на увреждането може би се дължи на факта, че при ДТ1 има недостиг на инсулин, който е остеогенен фактор, стимулиращ пролиферацията и диференциацията на остеобластите.

ДТ1 и ДТ2 имат различен ход във времето, което е свързано с различна прогноза и краен изход. Популационно проучване при 1964 пациенти показа, че честотата на бедрените фрактури се повишава в рамките на 10-годишно проследяване и няма връзка със степента на затлъстяване или давността на терапията на диабета.

Трябва да се има предвид, че редица други фактори (напреднала възраст, предходни фрактури и продължителен прием на кортикостероиди) могат да увеличат предиспозицията на пациенти с диабет към остеопороза и нискоенергийни фрактури, докато повишената физическа активност и високият индекс на телесна маса имат протективен ефект.

Загуба на костна плътност при бременни с диабет

Бременността и лактацията повишават нуждите от калций за скелетното развитие на плода, като костите са основен източник на калций през този период. Въпреки че КМП не намалява през бременността, скорошни хистоморфометрични проучвания при опитни животни показаха повишена остеокластична костна резорбция в трабекуларните участъци в средата на бременността и периода на лактация.

Доказано е, че периодът на лактация е свързан със значителна загуба на костна маса и намаление на КМП, процес който се възстановява в рамките на година след преустановяване на кърменето.

При част от жените, обаче, се наблюдава задържането на тези промени за продължителен период, което е известно като индуцирана от бременността и лактацията остеопороза, характеризираща се с болки в гърба, намаление на височината и/или вертебрални фрактури.

При бременни, които преди това са диагностицирани със ЗД или дори с гестационен диабет (ГЗД, GDM) трябва да се очаква загуба на костна плътност. Скорошно изследване с дензитометрия при жени с ГЗД показа намаление на вертебралната КМП в сравнение с бременни жени с нормална глюкозна хомеостаза. Трябва да се има предвид, че по-голяма от обичайната загуба на КМП е налице при 40% от жените с ГЗД в рамките на три месеца след раждането.

Механизми на индуцираната от диабет остеопороза

Макар че съществуват различни проучвания затова как ЗД индуцира остеопения и остеопороза, към момента точните механизми не са напълно ясни. Прието е, че хипергликемията има директен и индиректен неблагоприятен ефект върху функцията на остеобластите и костообразуването.

Възможни неблагоприятни ефекти на ЗД/хипергликемията върху костния метаболизъм и качеството на костната тъкан. ЗД увеличава функцията на остеокластите, но намалява функцията на остеобластите, което води до ускорена загуба на костна тъкан, остеопения и остеопороза:

- функция на остеокластите: увеличение на броя на остеокластите, повишение на TNF alpha, MCSF и RANKL, което е свързано с повишена костна резорбция

- функция на остеобластите: намаление на остеокалцин, остеонектин и пролиферацията на остеобластите, което е свързано с намалено костообразуване

- намалена костна микроциркулация поради намалена неоваскуларизация, което е свързано с намалено костообразуване и възстановяване

- мезенхимна клетъчна диференциация: повишена диференциация на адипоцитите; повишено отлагане на липиди в костния мозък (повишена адипогенеза); намалена остеобластна диференциация; повишени нива на PPAR-gamma (активирания от пероксизомния пролифератор гама-рецептор), aP2 (свързващия протеин за мастни киселини в адипоцитите), адипсин и резистин. Всичко това е свързано с намалено костообразуване

- повишени нива на крайни продукти на напредналото гликиране (AGEs): понижаване на тип I колаген, повишена чупливост. Всичко това води до намалена костна здравина

Възможно е, освен директното взаимодействие с остеобластната функция и костното формиране, ЗД да индуцира натрупване на липиди в костния мозък на дългите кости, което изтънява кортикалния слой. Промяната в съотношението остеобласти/адипоцити намалява броя на диференцираните остеобласти, необходими за образуването на костна тъкан.

Повишените стойности на кръвната глюкоза оказват негативно влияние и върху други клетки, като ендотелните прогениторни клетки (EPC), които покриват стените на кръвоносните съдове. Намалението на EPC при диабет забавя ангиогенезата, която е необходима за възстановяване на местата на фрактури.

Освен хипергликемията, при диабет негативни ефекти имат нарушенията в автономната симпатикова нервна система и лептина, които участват в костното ремоделиране. Действията на симпатиковата стимулация зависят от разпределението на активираните адренергични рецептори (бета1, бета2 и бета3), експресирани в остеобластите.

Блокирането на бета2 рецепторите и рецепторите на лептин при опитни животни води до повишение на КМП, което предполага, че бета2-агонистите и лептинът са активатори на костната резорбция.

Индуцираната от диабет загуба на костна плътност се медиира и от хуморални фактори като кинините, които участват в регулацията на кръвното налягане, възпалението и болката.

Дисфункцията на кинините е свързана с някои усложнения на диабета, като хипералгезия, кардиомиопатия и ретинопатия. При опитни животни, липсата на рецептори за брадикинин 1 и 2 (B1R/B2R) води до тежки усложнения при диабет, включително до масивна албуминурия, гломерулосклероза, намалена скорост на нервно предаване и значителна загуба на КМП.

Превенция на индуцираната от диабет остеопороза

Тъй като най-значимите негативни ефекти на диабета върху костите се дължат на хипергликемията и нейните последствия (натрупване на AGEs и нарушена микроциркулация), ефективният гликемичен контрол и възстановяването на нормалното вътрекостно кръвообращение чрез повишена физическа активност трябва да е основа за превенцията на диабетната остеопороза.

Терапията с рекомбинантен инсулин при ДТ1 е с директен остеогенен ефект, който се медиира от рецептори на остеобластите. In vitro проучване на третирани с инсулин в условия на хипергликемия костномозъчни мезенхимни стволови клетки (MSC), които са прогенитори на остеобластите и адипоцитите, показа значително повишение на активността на алкалната фосфатаза (маркер за остеобластна диференциация).

Инсулинът има синергичен ефект със 17бета-естрадиол за повишаване на продукцията на тип I колаген и костната минерализация. Освен това, той усилва продукцията на протеогликани в хрущяла, поради което се предполага, че има протективен ефект срещу остеоартрит при пациенти с диабет и наднормено тегло.

Някои от антидиабетните медикаменти имат благоприятен ефект върху остеогенезата чрез директно действие върху MSC и остеобластите. Например, приложението на metformin при опитни животни с индуциран диабет показва ползотворни ефекти на медикамента върху диференциацията и функцията на остеобластите, повишение на активността на алкалната фосфатаза, синтеза на тип I колаген и повишено натрупване на калций в костите.

От друга страна, тиазолидиндионите (като pioglitazone) трябва да се използват с повишено внимание при постменопаузални жени с ДТ2, тъй като могат да доведат до загуба на костна плътност и фрактури. Тиазолидиндионите активират PPAR-gamma, които стимулират диференциацията на MSC в адипоцити, водещо до намаляване на остеогенезата.

Скринингът (оценка на риска за фрактури с помощта на скора FRAX), повишената физическа активност и приемът на хранителни добавки с калций и витамин Д* са в основата на превенцията на фрактури при хора със ЗД (4).

При пациентите с диабет и много ниска КМП (Т-cкор <-2.5 SD), при случаите с нискоенергийни/нетравматични фрактури и/или при тези на продължително лечение с кортикостероиди, е необходимо да се прилага терапия с антиостеопорозни медикаменти с цел да се намали високият риск за нови фрактури.

Denosumab е напълно хуманизирано моноклонално антитяло, което свързва и неутрализира действието на RANKL (рецепторния активатор на NFкарраB лиганда, разположен върху повърхността на остеокластите) - незаменим фактор, отключващ костния обмен. Инхибирането на RANKL блокира матурацията на остеокластите и тяхната функция, което води до намаляване на костната резорбция и до повишаване на КМП (5).

Освобождаването на RANKL, който се свързва с RANK, разположен върху остеокластите и техните прекурсори, активира процесите на костна резорбция. Oстеокластите произвеждат също така и OPG, който потиска костния обмен. OPG се свързва с RANKL, с което блокира неговото взаимодействие с RANK. Aктивирането на костното ремоделиране зависи от баланса между RANKL и OPG.

Загубата на костна маса и структурното увреждане на костта настъпват, когато костната резорбция надвишава костното образуване (негативен костен баланс).

Denosumab се свързва с висок афинитет и специфичност с цитокина RANKL в екстрацелуларната течност и циркулацията, с което предотвратява неговото взаимодействие с протеина RANK.

Подобно на OPG, denosumab спира матурацията на прекурсорите на остеокластите, инхибира образуването на остеокласти и промотира тяхната апоптоза, което води до намаляване на броя и функцията на остеокластите и съответно - на техния резорбтивен капацитет. Медикаментът се инжектира подкожно в доза 60 mg на всеки 6 месеца, като има бързо начало на действие и напълно обратимо действие. Изчиства се чрез ретикулоендотелната система, като времето му на полуживот е около 26 дни.

Denosumab (Prolia, Amgen) е най-новото средство за първа линия терапия на остеопороза, което има различен механизъм на действие от антирезорбтивните медикаменти от класа на бисфосфонатите.

Данните от тригодишното клинично проучване FREEDOM** показват, че приложението на денозумаб два пъти годишно при жени с постменопаузална остеопороза води до значимо повишаване на КМП (с 8.8% в областта на лумбалните прешлени, 6.4% общо на бедрената кост и с 5.2% на шийката на бедрената кост) и до намален релативен риск за нови рентгенологични вертебрални (-68%), бедрени (-40%) и невертебрални фрактури (-20%) (6).

Медикаментът е прилаган подкожно на всеки 6 месеца на фона на всекидневен прием на калций (=/>1000 mg) и витамин D (=/>400 IU). По време на терапията за период от 36 месеца не е наблюдаван нито един случай за остеонекроза на челюстта (нежелан страничен ефект на бисфосфонатите). Не са били регистрирани и нежелани странични реакции в мястото на инжектиране.

Изводите за клиничната практика:

- остеопенията и остеопорозата са важни усложнения на захарния диабет, успоредно с микросъдовите, неврологичните, бъбречните и очните проблеми. Комбинацията от остеопороза, дисфункция на автономната нервна система и влошеното зрение повишават риска за инцидентни падания и нискоенергийни фрактури

- хипергликемията директно потиска медиираното от остеобластите костообразуване и усилва костната резорбция, адипогенната диференциация на мезенхимните стволови клетки (прекурсори и на остеобластите) и натрупването на мастна тъкан в костния канал. Всичко това влошава качеството и здравината на костите и предразполага към фрактури.

- стриктният гликемичен контрол с подходящи антидиабетни медикаменти, повишената физическа активност и скрининг за остеопороза, са основни мерки за превенция диабетната остеопороза

- при пациентите с изчислен с критериите FRAX 10-годишен абсолютен риск за бедрена фрактура 3% и за значима остеопоротична фрактура 20% (долен край на радиалната кост, горен край на раменната кост или гръбначен прешлен) е показано назначаването на антирезорбтивна фармакологична терапия за лечение на остеопорозата. За целта могат да се използват бисфосфонати или denosumab, които понижават костния обмен и подобряват остеогенезата чрез различен механизъм на действие.

Д-р Ивайло ТРАЯНОВ

* Витамин Д е необходим за осигуряване на оптимална супресия наа циркулиращия паратиреоиден хормон (PTH); максимална абсорбция на калций в червата; за достигане на най-висока КМП и съответно - за най-малка костна загуба и намаляване на риска за костни фрактури. Серумно ниво на 25(OH)D <50 nmol/l се приема за недостатъчност, а <25 nmol/l - за дефицит.

Дефицитът на витамин Д води до увеличено ниво на РТН, вторичен хиперпаратиреоидизъм, нарушена минерализация и ускорена резорбция на кортикална кост.

За осигуряване на нормална костна обмяна (нормална минерализация) се препоръчва прием на 600 IU витамин Д дневно при хора на възраст до 50 години; 600-800 IU - във възрастовата група 50-70 години и 800 IU - над 70-годишна възраст. При хора с остеопороза, малнутриция, хронично бъбречно заболяване и фактори за дефицит на витамин Д (захарен диабет) се препоръчва внос на 1000-2000 IU с прицелно ниво на 25(OH)D=/>50 nmol/l.

За профилактика на остеопорозата обикновено се прилага cholecalciferol (витамин Д3, Vigantol) 800 IU дневно. При пациенти, при които предстои лечение с антиостеопорозно средство и се откриват данни за дефицит на витамин Д, е нужно първо последният да се коригира в рамките на един-три месеца. Лечението започна след това без да се спира приемът на витамин Д. За лечение на остеопороза може да се използва и алфа-хидроксилиран дериват на витамин Д - alfacalcidol (Аlfa D3).

За допълнителна информация: Препоръки за диагностика, профилактика и лечение на дефицит и недостатъчност на витамин D, Българско дружество по ендокринология, 2013 http://endo-bg.com/pictures/vitamind.pdf

** FREEDOM - Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every six Months

Използвани източници:

1. Sealand R., Razavi C., Adler R. et al. Diabetes mellitus and osteoporosis. Current Diabetes Reports 2013; 13 (3):441-418 http://link.springer.com/article/10.1007/s11892-013-0376-x

3. Wongdee K. et Charoenphandu N. Osteoporosis in diabetes mellitus: Possible cellular and molecular mechanisms. World J Diabetes 2011; 2 (3): 41-48 www.wjgnet.com/1948-9358/pdf/v2/i3/41.pdf

3. Leidig-Bruckner G., Grobholz S., Bruckner T. et al. Prevalence and determinants of osteoporosis in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus. BMC Endocrine Disorders 2014, 14:33 www.biomedcentral.com/content/pdf/1472-6823-14-33.pdf

4. Gonnelli S., Caffarelli C., Giordano N. et al. The prevention of fragility fractures in diabetic patients. Aging Clin Exp Res 2014; Jul 25 http://link.springer.com/article/10.1007/s40520-014-0258-3

5. Hanley D., J D Adachi J., Bell A., V Brown V. Denosumab: mechanism of action and clinical outcomes. Int J Clin Pract. 2012; 66(12): 1139-1146 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3549483

6. Cummings S., San Martin J., McClung M., et al; FREEDOM Trial. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009;361(8):756-765 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa0809493