Управление на остатъчния сърдечносъдов риск при пациентите с диабет тип 2: роля на комбинацията simvastatin и fenofibrate



01/04/2015

Употребата на статини намалява значително повишения риск за сърдечносъдови заболявания (ССЗ), характерен за пациентите с диабет тип 2 (ДТ2), но остатъчният сърдечносъдов риск продължава да е висок, особено при тези от тях със смесена (атерогенна) дислипидемия (1).

Употребата на фибрати понижава увеличените нива на триглицеридите (ТГ) и повишава ниските стойности на холестерола в липопротеините с висока плътност (HDL-C), характерни за атерогенната дислипидемия.

Данните от проучването ACCORD* показаха ползите от добавянето на fenofibrate към терапията със статин по отношение на повлияването на остатъчния риск за ССЗ и микроваскуларни усложнения (диабетна ретинопатия) при пациенти с ДТ2, смесена дислипидемия и висок сърдечносъдов риск - наличие на ССЗ или на допълнителни рискови фактори (2).

Диабет и остатъчен риск

Наличието на ДТ2 е свързано със значително повишен риск за ССЗ, който частично се обяснява с неблагоприятния липиден профил на тези паценти - повишени стойности на холестерола в липопротеините с ниска плътност (LDL-C), високи нива на ТГ, нисък HDL-холестерол (HDL-C). При тази група пациенти е типично образуването на малки и плътни LDL частици и натрупването на богати на холестерол частици с високи нива на аполипопротеин (apo) B.

Първичната цел на липидопонижаващата терапия при хората с ДТ2 е редукция на LDL-C. Основа на терапията са статините, които инхибират синтеза на холестерол в черния дроб и поради това понижават нивата на LDL-C, но също така значително намаляват риска за ССЗ поради плейотропни ефекти като подобряване на ендотелната функция, намаляване на възпалението на съдово и системно ниво, повишаване на стабилността на атеросклеротичните плаки и понижаване на тромбогенния отговор.

В проучването CARDS*, с 2838 участници с ДТ2, atorvastatin е постигнал редукция в честотата на значимите нежелани сърдечносъдови събития (МАСЕ) с 37% спрямо плацебо при четири-годишно проследяване (3).

При съществена част от диабетиците, въпреки терапията със статин и постигането на тагретните стойности на LDL-C, атерогенната дислипидемия (високи ТГ, нисък HDL-C, повишено LDL/HDL съотношение, високи нива на ароВ) персистира. Многократно беше доказано, че наличието на този тип смесена дислипидемия е свързано с повишен риск за МАСЕ (проучванията TNT, PROVE-IT TIMI 22 и ACCORD) (2, 4, 5).

Описаният остатъчен риск е свързан и с други фактори - повишение на възпалителните маркери като високочувствителен С-реактивен протеин (hs-CRP) и липопротеин-свързана фосфолипаза А2.

Фибрати

Представляват фармакологичен клас, който активира пероксизом пролифератор-активирания рецептор алфа (PPAR alfa) с представители: bezafibrate, gemfibrozil, fenofibrate и фенофибратна киселина. Те намаляват нивата на ТГ с 30-50%, увеличават концентрацията на HDL-C с 2-20% и подобряват разпределението на подкласовете на LDL и HDL-C. Фибратите предлагат различен от статините механизъм за коригиране на атерогенната дислипидемия, като те са особено подходящи за приложение при пациенти с хипертриглицеридемия.

Във FIELD е изследван ефектът на fenofibrate 200 mg дневно спрямо плацебо при 9795 участници с ДТ2 в рамките на пет-годишно проследяване. Въпреки че първичната крайна цел на проучването не е изпълнена, се наблюдава значително понижение на честотата на МАСЕ в групата с fenofibrate, основно за сметка на нефаталните миокардни инфаркти (-24%) и коронарните реваскуларизации (-21%) (6).

Мета-анализ на 18 проучвания с 45 058 участници показва, че фибратите понижават с 10% относителния риск за МАСЕ и с 13% риска за коронарни инциденти (7). Тези резултати са потвърдени и в други мета-анализи, като основната част от ползите от терапията с фибрати се наблюдават при хората с установена атерогенна дислипидемия (8).

Комбинирана терапия със статин и фибрат - ефекти върху липидния профил

Gemfibrozil не бива да се комбинира със статини в резултат на повишен риск за рабдомиолиза в резултат на намаления чернодробен метаболизъм на статините и повишаване на тяхната плазмена концентрация. Останалите фибрати могат безопасно да се използват в комбинирана терапия със статини.

Най-голямото проучване, което сравнява комбинацията от статин (simvastatin) и фибрат (fenofibrate) спрямо монотерапията със статин, е ACCORD - 5 518 участници с ДТ2 (2). В него комбинираната терапия довежда до значително подобрение в стойностите на общия холестерол - ОХ (-14%), ТГ (-22%) и HDL-C (+8%) в сравнение с монотерапията (-13%, -9% и +6%, съответно, р<0.05 за всички сравнения).

Степента на понижение на LDL-C е еднаква в двете рамена - около 20%. Ефектите от терапията върху постпрандиалния липиден профил са изследвани при част от участниците - установява се, че добавянето на fenofibrate към simvastatin намалява значително степента на повишение на ТГ след нахранване.

Друго по-малко (196 лица с новооткрит ДТ2 и смесена дислипидемия) двойно сляпо проучване сравнява ефектите от монотерапия със simvastatin 40 mg, fenofibrate 200 mg, комбинацията от двата медикамента или плацебо (9).

Комбинираната терапия води до по-изразено понижение на стойностите на ТГ в сравнение с монотератията със simvastatin и до по-значително намаление на нивата на ОХ в сравнение с монотерапията с fenofibrate. Комбинацията от двете антилипемични средства подобрява също така и концентрацията на възпалителните маркери.

Ефекти върху сърдечносъдовите инциденти

Честотата на първичната крайна цел в ACCORD (комбинацията от нефатален миокарден инфаркт, нефатален инсулт и сърдечносъдова смъртност) е 2.2% в групата с добавяне на fenofibrate към simvastatin и 2.4% в тази с добавяне на плацебо - без статистически значима разлика между групите. Същият е резултатът и по отношение на общата смъртност.

В предварително специфициран подгрупов анализ на болните с високи изходни стойности на ТГ и ниски нива на HDL-C (т.е. тези с атерогенна дислипидемия), обаче, се наблюдава значително понижение на честотата на МАСЕ при прием на фенофибрат + симвастатин в сравнение с плацебо + симвастатин (-28%, p<0.05).

На базата на тези резултати комбинираната терапия fenofibrate + simvastatin не може да се препоръча при всички диабетици, но е от полза за тези от тях с данни за смесена (атерогенна) дислипидемия и висок остатъчен сърдечносъдов риск.

Ефекти върху микроваскуларните усложнения

Микроваскуларните усложнения са фактор, който съществено повишава заболеваемостта при диабетиците. Сред тях диабетната ретинопатия е с най-неприятни последици. Добавянето на fenofibrate към simvastatin в подпроучване на ACCORD - ACCORD Eye Study с 2 856 участници - намалява степента на прогресия на ранната диабетна ретинопатия в сравнение с плацебо (10).

Освен това в проучването FIELD fenofibrate значително понижава честотата на първа лазерна терапия по повод ретинопатия в сравнение с плацебо (11).

Ефекти върху бъбречната функция

Известно е, че при лечение с fenofibrate може да се наблюдава повишение на нивата на серумния креатинин, което обикновено е обратимо. В ACCORD не се установява съществена разлика между двете рамена в честотата на поява на хронично бъбречно заболяване.

Нещо повече, честотата на микро- и макроалбуминурия се оказва по-ниска при болните на терапия с fenofibrate+simvastatin в сравнение с тези на лечение с плацебо+ simvastatin.

Изводите за клиничната практика:

- Пациентите с ДТ2 са с повишен риск за ССЗ

- Приложението на статини в тази популация с цел понижение на стойностите на LDL-C представлява най-съществената част от антилипемичната терапия - основната цел на лечението със статини е да се постигне понижаване на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност

- Въпреки терапията със статини и достигане до прицелните стойности на LDL-C при голяма част от пациентите с ДТ2 остатъчният риск за нежелани сърдечносъдови събития е значим. Най-вероятната причина затова е наличието на атерогенна дислидемия, която е често срещана при болните с ДТ2 и не може да бъде напълно коригирана със самостоятелното приложение на статини

- Добавянето на фибрат към терапията със статин (конкретните доказателства съществуват за fenofibrate + simvastatin) при диабетици води до подобрение на липидния профил, а на фона на атерогенна дислипидемия се наблюдава и понижение на честотата на сърдечносъдовите инциденти.

Д-р Яна СИМОВА, д.

Национална кардиологична болница

Акроними на клинични проучвания:

ACCORD - Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes

CARDS - Collaborative Atorvastatin Diabetes Study

FIELD -Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes

TNT - Treating toNew Targets

PROVE-IT TIMI-22 - Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22

Използвани източници:

1. Liontos A., Elisaf M., Filippatos T. Residual cardiovascular risk in diabetic patients: The role of fibrate statin combination. EMJ Diabet. 2014;2:83-87 http://emjreviews.com/wp-content/uploads/Residual-Cardiovascular-Risk-in-Diabetic-Patients-The-Role-of-Fibrate-Statin-Combination.pdf

2. Buse J., Bigger J., Byington R. et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial: design and methods. Am J Cardiol. 2007;99:21i-33i www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3632145

3. Colhoun H., Betteridge D., Durrington P. et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364(9435):685-96 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(04)16895-5/abstract

4. Wenger N., Lewis S., Herrington D. et al. Outcomes of using high- or low-dose atorvastatin in patients 65 years of age or older with stable coronary heart disease. Ann Intern Med. 2007;147(1):1-9 http://annals.org/article.aspx?articleid=735148

5. Cannon C., Braunwald E., McCabe C. et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350(15):1495-1504 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa040583

6. Ansquer J., Foucher C., Aubonnet P. et al. Fibrates and microvascular complications in diabetes--insight from the FIELD study. Curr Pharm Des. 2009;15:537-552 www.eurekaselect.com/68509/article

7. Lee M., Saver J., Towfighi A. et al. Efficacy of fibrates for cardiovascular risk reduction in persons with atherogenic dyslipidemia: a meta-analysis. Atherosclerosis 2011;217(2):492-498 www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150(11)00366-2/abstract

8. Athyros V., Papageorgiou A., Athyrou V. et al. Atorvastatin and micronized fenofibrate alone and in combination in type 2 diabetes with combined hyperlipidemia. Diabetes Care. 2002;25(7):1198-202 http://care.diabetesjournals.org/content/25/7/1198.long

9. Krysiak R. et al. Effect of simvastatin and fenofibrate on cytokine release and systemic inflammation in type 2 diabetes mellitus with mixed dyslipidemia. Am J Cardiol. 2011;107(7):1010-8 e1

10. Chew E. et al. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2010;363(3):233-44 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1001288

11. Keech A., Mitchell P., Summanen P. et al. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370(9600):1687-97 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(07)61607-9/abstract