Място на рецепторните агонисти на глюкагон-подобния пептид тип 1 (GLP-1RA) в съвременните алгоритми за лечение на захарен диабет тип 2



01/04/2015

Сред методичните указания за терапия на диабета с най-голяма тежест са препоръките на Американската диабетна асоциация (ADA) и Американската асоциация на клиничните ендокринолози (AACE), както и на Европейската асоциация за изучаване на диабета (EASD) (1-4).

В глобален план значимо място заемат и препоръките на Международната диабетна федерация (IDF), но те имат по-общ характер и тяхната цел е унификация на подходите към захарния диабет по цялото земно кълбо (5).

От особено значение за нас като европейци са и комбинираните препоръки на ADA и EASD, които имат вече втора, допълваща първата, редакция (2). Изброените реномирани медицински дружества са публикували свои стратегии, които се различават в част от критериите и подходите, но като цяло се оформят два модела: на AACE/ACE и на ADA, като вторият присъства и в съчетаните препоръки на ADA/EASD.

Основни различия между двата лечебни алгоритъма - на AACE/ACE и ADA/EASD (6)

Преди да се изброят някои от различията между двете консенсусни становища е необходимо да се отбележи, че приликите между тях са много повече. В най-важното - овладяването на диабета - те са доста сходни, но предлаганите алгоритми се различават по формат и видове подходи, което прави прякото им сравнение доста трудно.

Главната цел винаги е понижаването на гликемията. Тук се открояват две важни различия - по отношение на прицелните нива на гликирания хемоглобин А1с и агресивността на началната терапия на диабета.

AACE/ACE препоръчват в общия случай целта да е HbA1c </=6.5%, докато ADA/EASD предлагат цел от HbA1c </=7% за повечето пациенти. И двете групи изброяват ситуации, в които тази общовалидна цел следва да бъде модифицирана в зависимост от очакваната продължителност на живот, коморбидностите, сърдечносъдовия риск и други свързани с пациента фактори.

Различни са и праговете на HbA1c, при които в случаите на новооткрит диабет тип 2 се пристъпва към двойна/тройна перорална терапия или инсулиново лечение. Според AACE/ACE това са нива 7.6-9% и >9%, докато ADA/EASD предлагат малко по-високи прагове - =/>9% и съответно =/>10%.

В своята позиция ADA/EASD акцентират на мултифакторния подход към редукцията на риска при отчитане на извънгликемичните ефекти на медикаментите, тяхната безопасност, цена и поносимост. Алгоритъмът на AACE/ACE предлага и подробна таблица, сравняваща 11 терапевтични възможности и техните предимства и недостатъци (например повишаване на телесното тегло, хипогликемия).

В последната редакция на ориентирания към пациента подход на ADA/EASD, както и в оригиналната самостоятелна версия на ADA от 2015 година, е добавена подобна изключително подробна таблица, информираща за свойствата на наличните в САЩ и Европа антихипергликемични средства и възможностите за включването им в индивидуализирания лечебен подход.

И двата алгоритъма поставят метформин, в съчетание с промяна в стила на живот, като поведение на първи избор при новооткрит диабет, освен в случаите когато той е противопоказан.

Указанията за двойната/тройна перорална и комбинираната с инсулин терапия обаче се различават. Така например ADA/EASD изброяват възможните комбинации в реда на тяхната поява в клиничната практика.

В осъвременената версия към другите средства (сулфонилурейни, тиазолидиндиони, DPP-4 инхибитори, GLP-1 рецепторни агонисти и инсулин) в комбинациите са добавени и инхибиторите на бъбречната глюкозна реабсорбция, SGLT-2.

В алгоритъма няма насоки за предпочитани комбинации, вероятно и поради липсата на данни от достатъчно продължителни във времето сравнения, както отбелязват и самите автори.

Алгоритъмът на AACE/ACE предлага по-голяма палитра от медикаменти. Присъстват инхибиторите на SGLT-2, предложени са и допълнителни средства като акарбоза, глиниди, колесевелам или дългодействащ бромокриптин.

Направен е опит, чрез подходяща цветова схема, да се приоритизират някои съчетания, а други да останат на заден план. На първо място в предложенията за двойна терапия са поставени GLP-1 рецепторните агонисти (GLP-1RA), на второ - DPP-4 инхибиторите (DPP-4i).

Сулфонилурейните средства (СУП) са поставени на последно място и в трите клинични ситуации - на монотерапия, двойна и тройна комбинирана терапия. По-ясно е формулирано мястото на глинидите в терапията - наравно със СУП в двойните и тройните съчетани схеми.

От методологична гледна точка, двата алгоритъма предлагат различен прочит. Групата на ADA/EASD информира читателя за наличните възможности и го оставя да избере сам най-подходящата за конкретен случай. Групата на AACE/ACE прилага по-категоричен, по-доминиращ подход като дава ясни указания за предпочитани и непредпочитани схеми на поведение.

Поради своя по-голям обем, оригиналните диабетни указания на ADA 2015 акцентират и на редица други аспекти на комплексното поведение при диабет тип 2 (7). Дадени са препоръки за интензифициране на физическата активност чрез редовно прекъсване на седяща дейност.

Очакванията, свързани с ползата от електронни цигари при спиране на тютюнопушенето, не са се оправдали. Коригирана е и допустимата граница на диастолното налягане - от 80 на 90 mmHg.

Значимо място е отделено на липидопонижаващите терапии и на първо място на статините. Всеки диабетик след 40-годишна възраст следва да получава статин, като изборът на конкретен медикамент (по-силен или по-умерен) се прави въз основа на наличния сърдечносъдов риск.

Сърдечносъдовият риск е в основата на вземане на решение за предписване на статин при диабетици по-млади от 40 години. Високорисковите следва да приемат статин, докато нискорисковите - не.

Място на GLP-1RA в съвременните алгоритми за лечение на диабет тип 2

GLP-1RA са сравнително нов клас антихипергликемични средства, които по своята ефикасност се доближават до мощните метформин, СУП и тиазолидиндиони (9). От физиологична гледна точка важно тяхно предимство е глюкозозависимият ефект върху гликемията, с което се минимизира рискът за хипогликемия.

Доказани са и редица ефекти върху телесното тегло посредством забавяне на стомашното изпразване и потискане на апетита, както и върху систолното артериално налягане и липидите.

Обсъжда се възможността за благоприятен сърдечносъдов профил на действие, но засега все още липсват достатъчно убедителни данни в тази насока. В идеята зад създаването на GLP-1RA е залегнала възможността те постепенно да изместят СУП и глинидите като осигурят сходна ефикасност по отношение на гликемията, но при понижен риск за хипогликемии или наддаване на тегло, както и при значимо подобрен сърдечносъдов риск (9).

Основни бариери пред масовото им навлизане в практиката остават инжекционният начин на приложение, сравнително високата им цена и страхът от някои възможни странични действия (гадене, повръщане, панкреатит).

Важно е да се подчертае, че гаденето и повръщането се срещат сред малка част от пациентите (обичайно <15 %) и преминават в рамките на няколко седмици. Съвременен мета-анализ разглежда риска за панкреатит при приложение на инкретин-базирана терапия (DPP-4i и GLP-1RA) и не намира доказателства за повишаването му в сравнение с общата популация на диабетиците (10).

Все още липсват достатъчно данни за приложение на GLP-1RA в някои специфични клинични ситуации - например при тежка бъбречна недостатъчност (ГФ </=30 ml/min/1.73m2).

А „страхът от убождане“ може лесно да се преодолее чрез приложение на един път дневно или седмично на GLP-1RA без съществен риск за хипогликемии.

При обсъждането на най-подходящото приложение на GLP-1RA е необходимо да си представим трите възможни клинични ситуации - на монотерапия, на двойна/тройна комбинация и на комбинация с инсулин.

По отношение на монотерапията, групата на ADA/EASD е категорична - като единствен възможен избор е предложен метформин (2). Групата на AACE/ACE предлага по-реалистичен подход и изброява и други средства за монотерапия при непоносимост/противопоказания към метформин (3).

Сред тях на първо място са GLP-1RA. Тук е мястото да си припомним някои подходи от недалечното минало, които поставяха СУП като надеждна алтернатива на метформин (11).

Днес тази роля могат да изпълнят GLP-1RA. От клинична гледна точка, подходящ за този вид монотерапия би бил пациент с водеща бета-клетъчна дисфункция, а не с водеща инсулинова резистентност.

От една страна, това са диабетици, които при откриване на заболяването са с нормално или дори поднормено телесно тегло и при които инсулиновата секреция изглежда по-ниска от очакваните при хипергликемия нужди (ниски нива на инсулинемията и С-пептида, нормален HOMA-индекс или повишен, но за сметка на високите нива на гликемията).

От друга страна, понижаването на телесното тегло, наблюдавано при приложение на GLP-1RA, предполага съществена полза и за пациенти с наднормено телесно тегло/затлъстяване и инсулинова резистентност. Този широк профил на действие на GLP-1RA ги прави универсален заместител на метформин в случай, че той не може да бъде прилаган като първа опция на лечение.

По отношение на комбинираната двойна терапия, GLP-1RA присъстват и в двете консенсусни становища (2, 3). Докато в това на ADA/EASD те са само една от възможностите, то в становището на AACE/ACE те са най-предпочитаната възможност за съчетание.

В това отношение те са поставени пред DPP-4 инхибиторите - вероятно поради по-голямата им антихипергликемична ефективност, намалението на телесното тегло и някои други плейотропни ефекти като понижаване на артериалното налягане и на триглицеридите.

Така например при сравнение на добавка към метформин на лираглутид (1.2 и 1.8 mg дневно) е доказано по-голямо понижение на HbA1c (1.24 и 1.5%) спрямо 100 mg ситаглиптин (0.9%) (12).

Подобна по-голяма ефикасност по отношение на гликемията е доказана и за екзенатид с едноседмично приложение, сравнен със ситаглиптин. В проучването DURATION-2 намаленията за 26 седмици на HbA1c са били 1.5% и съответно 0.9% (13).

Принципно, днес се приема, че DPP-4i понижават основно постпрандиалната гликемия, докато GLP-1RA повлияват и двете компоненти на гликемията - на гладно и постпрандиална.

В становището на AACE/ACE GLP-1RA са поставени пред СУП и глинидите, вероятно заради известния им неблагоприятен сърдечносъдов профил и доказаният в проучвания като ADOPT неуспех на терапията със СУП в дългосрочен план (14).

Не е достатъчно ясно коментирана възможността за добавяне на медикамент към метформин при пациенти с водеща тежка инсулинова резистентност и хиперинсулинемия.

Примамлива възможност в този случай предлагат тиазолидиндионите (у нас - пиоглитазон), инхибиторите на SGLT-2 и акарбоза - предложени точно в този ред от групата на AACE/ACE.

Те са особено подходящи за част от пациентите с наднормено тегло, при които ориентираната към бета-клетката терапия не изглежда необходима и физиологично добре обоснована на този етап от заболяването (поради наличната хиперинсулинемия).

При избор на тройна терапия GLP-1RA се явяват логичен първи избор за добавяне както към съчетанието метформин + СУП/глиниди, така и към съчетание метформин + тиазолидиндион.

По отношение на тези комбинации осъвремененото становище на ADA/EASD като че ли предлага по-ясни възможности за комбинации (3). Две са съчетанията, които не са препоръчани - с DPP-4 инхибитори (заради сходния механизъм на действие) и със SGLT-2 инхибитори (вероятно поради липса на данни).

Тук следва да се отбележи, че очакваният антихипергликемичен ефект би бил повлиян от по-дълготрайната еволюция на диабет тип 2 и задълбочаването на бета-клетъчния дефект. Казано по друг начин, ползата от GLP-1RA би била по-голяма в стадия на двойна или монотерапия, отколкото при изтощена вече бета-клетка.

Засега обаче няма достатъчно данни за пряко сравнение на ефикасността на GLP-1RA при добавяне към монотерапия или двойна терапия, които да позволят дефинитивни изводи в това отношение.

Изключително обещаваща алтернатива изглежда съчетанието на GLP-1RA с инсулин, така наречената „съчетана инжекционна терапия“. След неуспех на комбинираната перорална и/или инжекционна неинсулинова терапия, следваща опция е добавянето на базален инсулин с последваща интензификация при нужда (15).

Препоръчва се основно добавянето на прандиален бързодействащ инсулин, но в някои страни, включително и нашата се прилагат и инсулиновите смеси. В последните 3-4 години, като алтернатива на прандиалния инсулин при интензификация на лечението, се проучва добавянето на GLP-1RA.

Резултатите показват сходен или дори малко по-добър антихипергликемичен ефект на GLP-1RA в сравнение с прандиалния инсулин и то с цената на по-малко хипогликемии и наддаване на телесно тегло (15-17).

На базалния инсулин се разчита основно за корекция на гликемията на гладно, докато постпрандиалната се коригира по-добре от GLP-1RA. Така GLP-1RA се явяват логичен избор за добавяне към базалния инсулин - особено при пациенти с наднормено тегло и такива, които биха се справили по-трудно със сложните схеми на интензивно инсулиново лечение.

Това е и причината през последните години да се разработват комбинации на базални инсулинови аналози и GLP-1RA (например съчетание на инсулин деглудек и лираглутид - IdegLira). В случаите на по-сериозна хипергликемия те биха могли да станат логичен избор на първа линия за добавяне към метформин.

Избор на най-подходящ GLP-1RA

В становищата на ADA/EASD и AACE/ACE не са предложени ясни насоки за предпочитане на един или друг GLP-1RA в различните клинични ситуации. При избора на най-подходящия препарат следва да се имат предвид и други обзорни публикации по темата (18, 19).

Отделните препарати се различават по продължителност на действие (и оттам по честота на инжектиране), антихипергликемична ефикасност (повлияват по-силно или по-слабо пре- или постпрандиалната гликемия), изява на странични действия (гадене, повръщане) и други.

При избора на подходящ GLP-1RA отново в центъра на дискусията попада пациентът. В своя обзор по темата S. Kalta класифицира наличните препарати като такива с кратко действие (екзенатид за двукратно и ликсизенатид за еднократно всекидневно инжектиране), с умерена продължителност (лираглутид) и с голяма продължителност на действие (екзенатид LAR, албиглутид, семаглутид за приложение всяка седмица) (19).

Независимо от продължителността на действие на препаратите, поради глюкозозависимия механизъм на действие, всички GLP-1RA повлияват както кръвната глюкоза на гладно, така и постпрандиалната кръвна глюкоза.

Публикувани са данни от проучвания, които предполагат малки, но статистически значими различия по отношение на понижението на гликирания хемоглобин. Така например в изпитването LEAD-6 еднократното дневно приложение на 1.8 mg лираглутид е имало по-силен понижаващ ефект върху HbA1c от два пъти дневно по 10 mcg екзенатид (-1.12 спрямо -0.79%) (20, 21).

В изследването DURATION-6 пък еднократното дневно приложение на 1.8 mg лираглутид е сравнено с едноседмично приложение на екзенатид 2 mg и намалението на HbA1c с лираглутид 1.8 mg е сигнификантно по-високо спрямо екзанатид 2 mg (1.48 спрямо 1.28%) (22).

Различен е и профилът на нежеланите странични действия - например, диарията е по-честа при дългодействащите препарати, а гаденето - при краткодействащите. При наличие на гастропареза следва да се предпочита по-дългодействащ препарат.

При пациенти с умерено ограничение на бъбречната функция и нужда от понижаване на HbA1c с поне 1% едновременно с телесното тегло лираглутид би имал предимство пред екзенатид.

При сравнение на приложението на GLP-1RA в клиничната практика в шест западноевропейски страни се установява, че при нужда от по-често приложение на медикамента (например два пъти дневно) повече пациенти преминават на други режими на приложение (23). Тази тенденция е била застъпена много по-слабо сред пациентите на еднодневен лираглутид или едноседмичен екзенатид.

Възможното „идеално“ лечение на диабета (авторско виждане)

Подробното разглеждане на съвременните консенсуси и на клиничната практика позволява да се изгради представа за „възможно най-физиологично лечение“ на диабет тип 2.

Тя би могла да се разглежда в три последователни стъпки. Първата стъпка включва метформин като средство на първи избор; в случай на непоносимост или противопоказания като основни алтернативи могат да се прилагат пиоглитазон (при водеща инсулинова резистентност) или инкретин-базирана терапия с предпочитание към GLP-1RA (при водещ бета-клетъчен дефект). Като резервни средства остават акарбоза и СУП/глиниди.

Втората стъпка предполага добавяне към метформин на инкретин-базирана терапия с предпочитание към GLP-1RA. Тук отново, при водеща тежка инсулинова резистентност, като алтернативи остават пиоглитазон, акарбоза, а при водеща бета-клетъчна дисфункция - СУП/глинидите.

Третата стъпка включва добавянето на дългодействащ базален инсулинов аналог, който да осигури базисна антихипергликемична активност, която да позволи продължаване на действието на неинсулиновите средства. Като всяка „идеална“ терапия, и тази не е подходяща по един и същ начин за всички пациенти; освен това не е и евтина.

Заключение

GLP-1RA могат да намерят място във всяка стъпка от лечението на диабет тип 2. Тенденцията за тяхното приложение показва нарастваща употреба в широкия континуум на диабетната болест и на метаболитния синдром.

Проф. д-р Михаил БОЯНОВ

УМБАЛ Александровска - София

Медицински университет - София

Използвани източници:

1. Inzucchi S., Bergenstal R., Buse J, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35(6):1364-79

2. Inzucchi S., Bergenstal R., Buse J., et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015;38(1):140-9

3. Garber A., Abrahamson M., Joshua I. (Task force). AACE comprehensive diabetes management algorithm 2013. Endocr. Pract. 2013;19(2): 327-336

4. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes 2015: Approaches to glycemic treatment. Diabetes Care 2015; 38(Suppl. 1):S41-48

5. International Diabetes Federation (Clinical Guidelines Task Force). Global guideline for type 2 diabetes, 2012

6. Bailey T. Options for combination therapy in type 2 diabetes: comparison of the ADA/EASD position statement and AACE/ACE algorithm. Am J Med. 2013;126(9), Suppl 1:S10-20

7. Peters, A. What’s new in the ADA’s latest diabetes guidelines? Medscape, Feb 03, 2015

8. Cho Y., Wideman R., Kieffer T. Clinical application of glucagon-like peptide 1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Endocrinol. Metab. 2013;28:262-274

9. Tibaldi J. Incorporating incretin-based therapies into clinical practice for patients with type 2 diabetes. Adv. Ther. 2014;31:289-317

10. Li L., Shen J., Bala M. et al. Incretin treatment and risk of pancreatitis in patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of randomised and non-randomised studies. BMJ 2014;348:g2366

11. Nathan D., Buse J., Davidson M. et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2006;49:1711-1721

12. Pratley R., Nauck M., Bailey T. et al. Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes who did not have adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomised, parallel-group, open-label trial. Lancet, 2010; 375(9724):1447-1456

13. Bergenstal R., Wysham C., MacConell L. et al. Efficacy and safety of exenatide once weekly versus sitagliptin or pioglitazone as an adjunct to metformin for treatment of type 2 diabetes (DURATION-2): a randomised trial. Lancet. 2010; 376(9739):431-439

14. Kahn S., Lachin J., Zinman B. et al. Effects of rosiglitazone, glyburide, and metformin on beta-cell function and insulin sensitivity in ADOPT. Diabetes. 2011;60(5):1552-60

15. Scholz G., Fleischmann H. Basal insulin combined incretin mimetic therapy with glucagon-like protein 1 receptor agonists as an upcoming option in the treatment of type 2 diabetes: a practical guide to decision making. Ther. Adv. Endocrinol. Metab. 2014;5(5):95-123

16. Diamant M., Nauck M., Shaginian R. et al. 4B Study Group. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist or bolus insulin with optimized basal insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2014;37:2763-2773

17. Balena R., Hensley I., Miller S., Barnett A. Combination therapy with GLP-1 receptor agonists and basal insulin: a systematic review of the literature. Diabetes Obes Metab 2013;15:485-502

18. Trujillo J., Nuffer W., Ellis S. GLP-1 receptor agonists: a review of head-to-head clinical studies. Ther. Adv. Endocrinol. Metab. 2015;6(1): 19-28

19. Kalra S. Choosing appropriate glucagon-like peptide 1 receptor agonists: A patient-centered approach. Diabetes Ther. 2014; 5:333-340

20. Buse J., Rosenstock J., Sesti G. et al. LEAD-6 Study Group. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009;374(9683):39-47

21. Buse J., Sesti G., Schmidt W., Montanya E. et al. Liraglutide Effect Action in Diabetes-6 Study Group. Switching to once-daily liraglutide from twice-daily exenatide further improves glycemic control in patients with type 2 diabetes using oral agents.Diab. Care 2010;33(6):1300-3

22. Buse J., Nauck M., Forst T. et al . Efficacy and safety of exenatide once weekly versus liraglutide in subjects with type 2 diabetes (DURATION-6): A randomised, open-label study. Diabeteologia 2011;54(suppl. 1):S38

23. Divino V., DeKoven M., Hallinan S. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist treatment patterns among type 2 diabetes patients in six European countries. Diabetes Ther. 2014; 5:499-520