Liraglutide 3 mg намалява телесното тегло и подобрява кардиометаболитния профил при пациенти със затлъстяване, които имат нормална или нарушена глюкозна хомеостаза



01/04/2015

Затлъстяването е заболяване, което изисква хронично лечение. То е свързано със сериозни съпътстващи състояния, като захарен диабет тип 2 (ЗДТ2), сърдечносъдови заболявания (ССЗ), обструктивна сънна апнея, някои видове злокачествени заболявания и намалена очаквана продължителност на живот. Доказано е, че умерената редукция на телесното тегло (с 5-10%) намалява сърдечносъдовия риск при хората със затлъстяване.

Рискът от заболеваемост и смъртност нараства с увеличаването на тежестта на затлъстяването. Това е комплексно заболяване, което се повлиява от генетични, физиологични, психологични фактори и фактори на околната среда. Нарастването в световен мащаб на честотата на затлъстяването е проблем на здравеопазването със значителен финансов ефект. В Европа затлъстяването засяга около 10-30% от възрастното население.

Liraglutide e аналог на човешкия глюкагон-подобен пептид тип 1 (GLP-1) за еднократно дневно приложение, който притежава 97% сходност с естествения GLP-1. Той води до редукция на телесното тегло чрез регулиране на апетита (увеличаване на чувството за ситост) и в следствие на това - намаляване на хранителния внос, без да води до повишаване на 24-часовия енергиен разход.

Liraglutide също така усилва глюкозо-зависимата инсулинова секреция от бета-клетките и намалява освобождаването на глюкагон от алфа-клетките на панкреаса. Поради това, liraglutide в дозировка 1.2 mg и 1.8 mg дневно е одобрен за лечение на ЗДТ2 с търговското име Victoza®.

Глюкозо-зависимият механизъм на действие на liraglutide върху инсулиновата секреция и продукцията на глюкагон, на фона на постиганата редукция на телесното тегло, е основно предимство при прилагането му при пациенти със ЗДТ2, поради ниския риск от хипогликемия. Victoza® няма индикация за лечение на затлъстяване.

През декември 2014 година Американската Food and Drug Administration (FDA) одобри Saxenda® (liraglutide 3 mg), първия човешки GLP-1 аналог, за лечение на затлъстяване. Показанията са: добавъчна терапия към нискокалорийна диета и повишена физическа активност при пациенти със затлъстяване (индекс на телесна маса - BMI>/=30 kg/m2) или наднормено тегло (BMI>/=27 kg/m2) и поне едно, свързано с теглото, съпътстващо заболяване, като ЗДТ2 и CCЗ.

В края на януари 2015 година Saxenda® получи положителното становище на Комисията по лекарствени продукти за хуманна употреба (CHMP) на Европейската агенция по лекарствата (EMA) да се използва като добавъчна терапия към нискокалорийна диета и повишена физическа активност за редукция на телесното тегло при възрастни индивиди с BMI (1):

- >/=30 kg/m2 (затлъстяване)

или

>/=27 kg/m2 и </=30 kg/m2 (наднормено тегло) при наличието на поне една свързана с наднормено тегло съпътстваща заболеваемост, като дисгликемия (предиабет или ЗДТ2), артериална хипертония, дислипидемия или обстуктивна сънна апнея.

Двойното действие на liraglutide 3 mg (Saxenda®) - като регулатор на апетита и на кръвната глюкоза (при възрастни хора с предиабет или със ЗДТ2) - представлява нова терапевтична възможност при случаите с наднормено тегло или затлъстяване и разностепенна дисгликемия.

Liraglutide 3 mg е изпитан в научно-изследователската програма SCALE™ (Satiety and Clinical Adiposity-Liraglutide Evidence in Non-diabetic and Diabetic people), включваща над 5000 души. Проучванията SCALE Obesity and Prediabetes и SCALE Diabetes са част от тази програма, която има за цел да изследва ефектите на liraglutide при пациенти с наднормено телесно тегло, предиабет и диабет тип 2.

SCALE Obesity and Prediabetes е международно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при индивиди без диабет, но със затлъстяване (BMI >/=30 kg/m2), както и при индивиди с наднормено тегло (BMI>/=27 kg/m2) и поне едно свързано с обезитета заболяване като предиабет или ССЗ. Включени са 3731 пациенти, разделени в две групи: liraglutide 3 mg дневно или плацебо, в комбинация с нискокалорийна диета и повишена физическа активност.

Терапията с liraglutide 3 mg еднократно дневно за период от 56 седмици води до по-значителна редукция на телесното тегло и до по-ниска честота на прогресия към предиабет, в сравнение с плацебо (6.9% спрямо 19.9%, р<0.0001). Освен значително намаление на телесната маса (с 8% спрямо 2.6% в плацебо-групата, р<0.0001), пациентите на терапия с liraglutide 3 mg, са постигнали сигнификантно по-значително подобрение на кръвно-глюкозните нива, в сравнение с получавалите плацебо (намаление на HbA1c -0.23%, р<0.0001). В групата на активно лечение c liraglutide 3 mg е установено подобрение в инсулиновата секреция и чувствителност, независимо от това дали са били с или без предиабет (2).

Резултатите в подгрупата с предиабет показват, че след период на лечение от 56 седмици, при групата на терапия с liraglutide 3 mg има по-голям процент на обратимост на състоянието на предиабет, в сравнение с плацебо; 69.7% от изследваните са възстановили нормалните стойности на кръвна глюкоза, срещу 32.1% в контролната плацебо група (р <0.0001). В същата група е имало по-малък процент прогресия на изходната дисгликемия към ЗДТ2, в сравнение с плацебо (0.2 спрямо 1.3 събития на 100 пациенто-години експозиция, р=0.0003).

Освен това, приложението на liraglutide 3 mg е свързано и с подобрение на голям брой маркери за сърдечносъдов риск в сравнение с плацебо:

- значима редукция на артериалното налягане (систолно артериално налягане:-2.8 mm Hg; диастолно артериално налягане: -0.9 mm Hg, р<0.001)

- подобрение в стойностите на серумните липиди на гладно, включително на LDL-холестерола (-2%, p<0.01), на HDL-холестерола (+2%, p<0.01) и на триглицеридите (-9%, р<0.0001)

- намаление на нуждата от използване на антихипертензивни и липидопонижаващи средства

Най-честите нежелани странични ефекти, свързани с приложението на liraglutide 3 mg, са били от страна на стомашночревната система (гадене и диария), които обаче са били преходни и изразени в лека и средно тежка степен. Честотата на заболявания на жлъчния мехур и на панкреатит е била ниска, но по-висока отколкото в контролната плацебо група.

SCALE Diabetes е международно, 56-седмично, рандомизирано, плацебо-контролирано, двойно-сляпо, фаза 3а клинично проучване върху 846 възрастни пациенти със затлъстяване или наднормено тегло, които имат изявен ЗДТ2.

Анализ на данните от проучването SCALE Diabetes показва, че liraglutide 3 mg (в комбинация с нискокалорийна диета и повишена физическа активност) е свързан със сигнификантно по-значимо намаление на телесното тегло, в сравнение с плацебо (-5.9% срещу -2%, р<0.0001) (3). Дозировкатa от 3 mg е била свързана с по-значим ефект по отношение на редукцията на телесното тегло спрямо liraglutide 1.8 mg (с -4.6%, р=0.0024). Обиколката на талията също e намалена сигнификантно с liraglutide 3 mg (-6 cm) и liraglutide 1.8 mg (-4.9 cm) спрямо плацебо (-2.8 cm, p</=0.0004).

В изследването е доказано, че liraglutide 3 mg и 1.8 mg намаляват сигнификантно систолното артериално налягане (съответно с -3.0 и -3.1 mmHg), в сравнение с -0.4 mmHg при плацебо (р<0.05). Не са наблюдавани значими разлики между групите по отношение на диастолното АН.

В сравнение с изходните стойности, liraglutide 3 mg понижава сигнификантно общия холестерол (с -4%) и подобрява общия липиден профил - VLDL, HDL и триглицеридите (съответно с -13%, +3% и -14%, р<0.05). В доза от 1.8 mg, медикаментът не е показал значителен ефект върху холестерола и липидите.

Liraglutide 3 mg и 1.8 mg понижава значително нивата на инфламаторния маркер С-реактивен протеин (CRP) (съответно с -27% и -25%), в сравнение с плацебо (р<0.0002). CRP е повишен при хора със затлъстяване и е предиктор за ССЗ.

Liraglutide 3 mg е довел до допълнително подобрение на сърдечносъдовия риск и чрез намаление на нивата на инхибитор-1 на плазминогенния активатор - PAI-1 (с -24%, р=0.0004) и съотношението албумин/креатинин (с -20%, р=0.0086), което е маркер за хронично бъбречно увреждане.

Най-честите (>5%) нежелани странични ефекти от терапията с liraglutide 3 mg са били: хипогликемия; намален апетит; подуване и болки в корема; диспепсия; флатуленция; повръщане; запек; назофарингит; инфекции на горните дихателни пътища; мускуло-скелетни болки, артралгия; главоболие; световъртеж; отпадналост. Най-честа причина за преустановяване на терапията с медикамента са били оплаквания от страна на стомашно-чревната система.

“Сърдечносъдовата болест е важно съображение при пациентите със затлъстяване и ЗД тип 2”, заяви Dr Ralph DeFronzo, представителен директор на Тексаския Диабетен Институт в Сан Антонио и изследовател в изпитването SCALE™ Diabetes. “Резултатите от SCALE™ Diabetes показват, че лечението с liraglutide 3 mg може да доведе до подобрение на много сърдечносъдови рискови фактори, което е особено важно за тази популация болни.“

Използвани източници:

1. Saxenda (liraglutide) www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003780/smops/Positive/human_smop_000774.jsp&mid=WC0b01ac058001d127

2. Effect of liraglutide on body weight in non-diabetic obese subjects or overweight subjects with co-morbidities: SCALE - Obesity and Pre-diabetes. International Congress of Endocrinology & The Endocrine Society, Chicago, IL. 2014

3. DeFronzo R., Bergenstal R., Bode B., et al. Effects of liraglutide 3.0 mg and 1.8 mg on body weight and cardiometabolic risk factors in overweight and obese adults with type 2 diabetes mellitus (T2DM): The Scale Diabetes Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, 56-Week Trial. International Congress of Endocrinology & The Endocrine Society, Chicago, IL. 2014