Индивидуализиран подход при лечение на хипергликемията при диабет тип 2



01/04/2015

Актуализирани препоръки на EASD и ADA от 2015 година

През тази година Европейската асоциация за изучаване на диабета (EASD) и Американската диабетна асоциация (ADA) публикуваха поредната ревизирана версия на обединеното си ръководство за лечение на пациентите с диабет тип 2 (ДТ2) (1).

Предишните консенсусни препоръки на двете диабетни организации относно терапевтичното поведение за контрол на ДТ2 датират от 2012 година. Причината за тазгодишната актуализация, в рамките на толкова кратък период от време, е от една страна натрупването на нови данни от проведени през последните две години клинични сравнителни проучвания, а от друга - увеличаването на броя на регистрираните антидиабетни лекарства, което води до необходимост от определяне на тяхното място в стъпаловидния алгоритъм за контрол на хипергликемията при пациентите с ДТ2.

Какво остава непроменено? Началната терапия при ДТ2 включва промяна в начина на живот и монотерапия с metformin - утвърдено глюкозо-понижаващо средство на първи избор, ако няма противопоказания за неговото прилагане.

Мetformin остава оптималното лекарство за монотерапия (предпочитан първи избор) поради ниската си цена, доказан профил на безопасност, неутрален ефект върху телесното тегло и възможни благоприятни ефекти върху сърдечносъдовите крайни резултати. Лечението с него трябва да се преустанови при пациенти с гломерулна филтрация (eGFR)<30 ml/min/1.73 m2.

Ако лечението с метформин е неефективно за контрол на хипергликемията, трябва да се премине към добавяне на второ средство.

Поддържането на гликемичен контрол (индивидуализирани таргети и лечебни стратегии за тяхното постигане) и активно участие на самите пациенти в този процес (пациенто-ориентиран подход и обучение за подобряване на комплайънса) остава главен фокус в терапията на ДТ2, тъй като понижаването на хипергликемията доказано намалява риска за поява и прогресия на микроваскуларните усложнения на заболяването.

Влиянието на тази стратегия върху сърдечносъдови усложнения е много по-умерено (остава ненапълно уточнено), като най-вероятно за появата на евентуални ползи е необходимо дългосрочното поддържане на гликемичен контрол (в продължение на много години). При пациентите с ДТ2, обаче, е много важно да се управляват останалите сърдечносъдови рискови фактори като преустановяване на тютюнопушенето, контрол на артериалното налягане и липидните отклонения (приоритетно приложение на статини за целта) и прилагане при някои ситуации на антитромбоцитна терапия.

Натрупаните доказателства от големи клинични проучвания сочат, че при възрастни пациенти, с по-напреднало заболяване, прекалено стриктните цели за гликемичен контрол не само, че не водят до значима полза, но дори могат да са свързани с риск. Поради това, е необходимо индивидуализиране на целите за гликемичен контрол (таргетното ниво на гликирания хемоглобин - HbA1c) и постигането на баланс между ползите от гликемичния контрол и потенциалните рискове от по-агресивния подход. За целта, трябва да се преценява вероятността за нежелани странични ефекти на глюкозо-понижаващите средства (особено хипогликемия), както и възрастта и здравното състояние на пациента (наличието на важни придружаващи заболявания или изявени съдови усложнения като исхемична болест на сърцето, сърдечна недостатъчност, хронично бъбречно и чернодробно заболяване или деменция). При всичките тези състояния има повишен риск за възникването на хипогликемия, която от своя страна влошава крайните резултати.

Кое е новото? Разширяване на препоръчваните възможности за втора и трета линия терапия - те стават шест (четири перорални и две инжекционни), тъй като към предишните пет избора, посочени в указанията през 2012 година, се добавят инхибиторите на натриево-глюкозния ко-транспортер (SGLT2). Бел. ред. Допълненият през тази година терапевтичен алгоритъм на EASD и ADA e публикуван в този брой на Доктор Д - таблица 1, стр. 25.

SGLT2-инхибиторите (SGLT2-i)** са нов клас перорални антидиабетни средства, които понижават нивото на HbA1c с 0.5-1.0% в сравнение с плацебо.

Останалите класове медикаменти, които най-често се прилагат в комбинация с метформин като двойна или тройна терапия (изброяването им е по-реда на тяхното въвеждане в клинична употреба или в зависимост от начина им на приложение, а не поради някакво специфично предимство), са перорални антидиабетни средства: сулфонилурейни производни (SU**), тиазолидиндион - TZD (pioglitazone), инхибитори на дипептидил-пептидаза-4 (DPP-4-i)** и инжекционни: рецепторни агонисти на глюкагон-подобния пептид 1 (GLP-1 RA)** и базален инсулин (човешки NPH инсулин или дългодействащ инсулинов аналог)**. Целта на избраните медикаменти за втора или трета линия терапия е да осигурят достигане на прицелното ниво на HbA1c на фона на минимализирани странични ефекти, особено хипогликемия.

В ситуации, в които има ограничения за прилагането на метформин (противопоказания или намалена поносимост), може да се избере едно от средствата за втора линия терапия. Възможностите, обаче, са по-ограничени, ако метформин трябва да бъде избегнат поради появата или наличието на бъбречна недостатъчност. При подобни случаи, предпочитан избор могат да бъдат DPP-4 инхибиторите, но с изключение на linagliptin и другите представители на този клас изискват намаляване/регулиране на дозировките.

SGLT2-i действат на ниво проксимален тубул на бъбречния нефрон, като намаляват реабсорбцията на глюкозата и повишават уринната екскреция на глюкоза с около 80 g дневно. Тъй като действието на този клас медикаменти не зависи от инсулина, те могат да се прилагат дори и при случаи с ДТ2, които са със значимо намалена инсулинова секреция. Наред с това, те водят до леко понижение на телесното тегло (около 2 kg и стабилизиране за 6-12 месеца). Най-честите им нежелани странични ефекти са повишена честота на генитални гъбични инфекции (по-често при жените) и инфекции на уринарния тракт. В резултат на диуретичния си ефект, SGLT2-i могат да доведат до дехидратация и намаление на плазмения обем. Поради своя механизъм на действие, те могат да са по-малко ефикасни при намалена гломерулна филтрация (eGFR <45-60 ml/min/1.73 m2). Наличните в момента представители на класа имат различни ограничения за прилагане при случаите с понижена eGFR.

Целта на настоящата статия е да обобщи препоръките относно инсулиновата терапия - начална и нейната по-нататъшна интензификация, както и да представи новата възможност за комбинирана инжекционна терапия при ДТ2.

При избора на инсулин като второ или трето средство за комбинирана терапия при ДТ2, се предпочита да се започне с базален инсулин, а след това да се назначават по-сложни инсулинови режими, като за целта може към базалния инсулин да се добави прандиален инсулин (човешки бързодействащ или аналогов бързодействащ** - една до три инжекции дневно преди хранене) или да се премине към предварително смесен инсулин (бифазни инсулинови аналози**), като този подход е по-лесен за изпълнение, но предлага по-малка гъвкавост - фигура 1.

Инсулинът има предимството да бъде най-ефикасен за понижаване на кръвната глюкоза в сравнение с останалите антидиабетни средства и трябва да се има предвид като част от всеки комбиниран режим при случаите с тежка хипергликемия.

При пациенти, които имат симптоми или катаболни прояви като загуба на тегло, кетоза (нива на кръвната глюкоза =/>16 mmol/l) и/или HbA1c =/>10%-12%, трябва да се обмисли назначаването на комбинирана инжекционна терапия с инсулин (базален + прандиален инсулин) - фигура 1. Ако с този подход се постигне овладяване на глюкозната токсичност, режимът може да бъде опростен.

При много пациенти, добавянето на прандиален инсулин е доста сложен подход и може да води до хипогликемия и наддаване на тегло.

Поради това, нова възможност за комбинирана инжекционна терапия е към базалния инсулин (оптимално титрирана доза) да се добави GLP-RA (фигура 1), тъй като това не води до увеличаване на теглото, като в същото време се постига подобряване на HbA1c в сходна степен с прандиалния инсулин, но при по-ниска честота на хипогликемия. В този смисъл, GLP-RA имат по-добър профил на безопасност от прандиалния инсулин поне в краткосрочен план и са предпочитания избор при пациенти със затлъстяване или при случаи, които имат затруднения да се справят с по-сложния базално-болусен инсулинов режим.

При подбрани пациенти (случаи с високи инсулинови нужди поради затлъстяване и висока инсулинова резистентност), може да се постигне допълнително понижаване на HbA1c посредством добавянето на SGLT2-инхибитор. Алтернативно може да се използва TZD (pioglitazone), но вторият подход ще доведе до наддаване на тегло, задръжка на течности и до повишен риск за сърдечна недостатъчност.

При пациенти с тежка степен на затлъстяване трябва да се обсъди използването на нефармакологични интервенции като бариатрична хирургия.

Антидиабетни лекарства, които не причиняват хипогликемия, са DPP-4 инхибиторите и TZD (в Европа се използва само pioglitazone).

Медикаменти, които не са свързани с увеличаване на теглото и дори могат да доведат до лека загуба на тегло са GLP-1 рецепторните агонисти и SGLT2-инхибиторите. Липсват данни за комбинираното прилагане на тези два класа медикаменти, поради което на настоящия етап не може да се направи базирана на доказателствата препоръка в тази насока.

При пациентите с ДТ2 трябва да се избягва използването на прекалено обременяващи режими (прием на множество лекарства) поради тяхната сложност за спазване.

* EASD - European Association for the Study of Diabetes

ADA - American Diabetes Association (ADA)

SGLT2-i - dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin

** SU - gliclazide, glipizide, glimepiride; бързодействащите инсулинови секретагози (меглиниди), като repaglinide, могат да се използват вместо SU при пациенти с нередовен режим на хранене или при случаи, които развиват късна постпрандиална хипогликемия при прием на SU

DPP-4-i - vildagliptin, sitagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin

GLP-RA - exenatide, exenatide с удължено освобождаване, liraglutide, dulaglutide

** човешки NPH инсулини, базални инсулинови аналози - detemir, glargine, degludec

** бързодействащи инсулинови аналози - aspart, lispro, glulisine

** бифазни иинсулинови аналози - 70/30 aspart mix, 75/25 lispro mix, 50/50 lispro mix

Използвани източници:

1. Inzucchi S., Bergenstal R., Buse J. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient- centered approach. Update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2015;38:140-149 http://care.diabetesjournals.org/content/38/1/140.full.pdf+html

2. Inzucchi S., Bergenstal R., Buse J. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Diabetes Care 2012; 35 (6): 1364-1379 http://care.diabetesjournals.org/content/35/6/1364.full.pdf+html