Detemir има най-предвидим глюкозо-понижаващ ефект при деца и юноши с диабет тип 1 в сравнение с NPH инсулин и glarginе



01/12/2014

Инсулин detemir (detemir) е свързан със значимо по-малка интраиндивидуална вариабилност на фармакокинетичния си профил на действие в сравнение с човешките инсулини NPH (neutral protamine Hagedorn) и с инсулин glarginе (glargine), използвани за осигуряване на базално покритие с инсулин, при пациенти с диабет тип 1 (ДТ1) на различни възрасти, включително при деца и юноши.

Инсулин detemir (IDet) намалява вариабилността на плазмената глюкоза на гладно (ПГГ), понижава честотата на епизодите на нощна хипогликемия и подобрява контрола на теглото - тези негови благоприятни ефекти могат да имат особено важно клинично значение при децата и юношите с ДТ1. IDet е одобрен в ЕС да се прилага при деца на възраст =/>2 години.

Detemir (Levemir(r) на Novo Nordisk) се отличава с по-предвидим фармакокинетичен профил, отколкото glargine (GLA) при деца и подрастващи с ДТ1 (1), като мултицентрово проучване установи, че той е свързан с по-нисък риск за нощна хипогликемия в сравение с GLA (2). Този факт е подчертан и в актуализираните през тази година клинични указания на ISPAD* за инсулиново лечение при деца и юноши с диабет (3).

В новото ръководство на ISPAD се посочва, че в момента са регистрирани три базални дългодействащи инсулинови аналози: detemir (продължителност на действие 20-24), glargine (до 24 часа) и degludec (ултрадългодействащ, >24 часа). Наскоро ЕМА одобри и биоподобен glargine (LY2963016) за лечение на възрастни пациенти с тип 1 и тип 2 диабет, но все още липсват данни за неговото приложение при педиатрична популация, смята ISPAD.

Двата базални инсулинови аналога - IDet (Levemir) и GLA (Lantus) имат различна структура, което определя уникалния за всеки един от тях фармакокинетичен и фармакодинамичен профил на действие след тяхната подкожна доставка.

За разлика от човешките NPH (неутрален протамин Хагедорн) инсулини, които са микрокристални суспензии и поради това имат нужда от пре-инжекционно ресуспендиране (размесване) на кристалите, базалните инсулинови аналози са неутрални бистри разтвори (не е необходимо да бъдат размесвани преди инжектиране, което намалява риска за свързана със структурата и типа на инсулина интраиндивидуална вариабилност на абсорбцията).

Недостатъчното ресуспендиране на NPH инсулините (неправилна техника от страна на пациента) повлиява чувствително скоростта на абсорбцията след подкожното им инжектиране и техния глюкозо-понижаващ профил на действие, въпреки доставката на една и съща доза, от един и същи пациент, при сравними всекидневни ситуации.

Въпреки че е разтворим дългодействащ инсулинов аналог, GLA образува микропреципитати in situ след подкожната си доставка, от които постепенно се освобождават малки количества инсулин. За целта, част от микропреципитатите трябва да се разтворят отново. Преципитирането и повторното разтваряне са процеси, които могат да причиняват вариабилност в действието на инсулина.

Удълженото метаболитно действие на IDet се дължи на съчетанието от: повишено самоасоцииране в подкожната тъкан (стабилизиране и взаимодействие между отделните хексамери) и свързване с албумина (в резултат на ацетилиране на аминокиселината лизин на позиция В29 с миристинова киселина) в подкожната интерстициална течност и в плазмата.

IDet осигурява по-постоянен и предвидим запас от инсулин (в подкожното депо в мястото на инжектиране и в плазмата поради обратимо свързване с албумина, което служи като буфер срещу бърза или рязка промяна в инсулиновата абсорбция). Поради тези свои уникални качества, детемир притежава по-предвидим глюкозо-понижаващ ефект отколкото другите два базални инсулинови препарата.

Резултатите от 4-дневно проучване, по време на което трите базални инсулина са инжектирани в едно и също място от пациенти с ДТ1, показват, че в сравнение с NPH, IDet води до по-малка вариабилност на действието си през различните дни с 60% и GLA - съответно с 30%.

IDet остава в разтворено състояние в подкожното депо, в циркулацията и в тартгетната тъкан, докато не се свърже с инсулиновия рецептор.

Базалните нисулинови аналози имат по-малко изразен пиков ефект в сравнение с човешките NPH инсулини. Освен това, те се хомогенни бистри разтвори, поради което могат да бъдат много по-лесно инжектирани с пен (инсулинова писалка), включително и от по-малките пациенти с ДТ1.

Намаленият риск за хипогликемия е най-важното качество (и предимство) на базалните инсулинови аналози, което е от особено значение при децата и юношите с ДТ1, които имат по-трудни за контролиране хранителни предпочитания и променлива всекидневна активност в сравнение с възрастните хора. Освен това, инсулин IDet води и до по-малко увеличение на индeкса на телесна маса (ИТМ), включително и при деца и юноши - по-малко отклонение от нормата за възрастта, отколкото NPH и GLA.

Страхът от хипогликемия, особено през нощта, е основната бариера за оптимизиране на гликемичния контрол при пациентите с ДТ1 от всички възрастови групи.

При малките деца с ДТ1 (под 6 години) се препоръчва максимално избягване на повтарящите се епизоди на тежка хипогликемия, тъй като те могат да причиняват нарушения в когнитивната функция и конвулсии, както и да доведат до структурни неврологични увреждания.

В същото време, тази група е изложена на два пъти по-висок риск за свързана с лечението хипогликемия. Малките деца не могат да разпознават симптомите на хипогликемия, нито да описват добре с думи тяхната поява, което ги излага на още по-висок риск за развитието на тежка хипогликемия.

Профилът на инсулиновото действие варира при всеки индивид чувствително през различните дни, особено при децата. Началото, пиковият ефект и продължителността на действие на инсулиновите препарати зависят от много фактори, един от които е скоростта и постоянството на тяхната абсорбция от подкожната тъкан.

Родителите на деца с ДТ1, младите хора с това заболяване и наблюдаващите ги здравни специалисти трябва да познават факторите - особености на индивида или условия на околната среда, които могат да променят скоростта на инсулиновата абсорбция (3):

- възраст - по-бърза абсорбция при по-малките деца, които имат по-малко подкожна мастна тъкан, по-бързата абсорбция обикновено води до по-кратка продължителност на действие на инсулиновия препарат

- мастна тъкан - забавена абсорбция при по-обилна подкожната мастна тъкан, както и при липохипертрофия

- доза - по-бавна абсорция при по-големите дозировки

- подкожни спрямо интрамускулни инжекции - случайното i.m. инжектиране може да води до променлив гликемичен контрол

- рискът за хипогликеимя се увеличава при i.m. инжектиране, особено при по-малките деца с малко подкожна мастна тъкан

- място на инжектиране - коремна област или бедра - този фактор има по-малко значение при базалните инсулинови препарати, отколкото при бързодействащите инсулини/аналози

Вариабилността на ПГГ е независим маркер за нощна хипогликемия

Флуктуациите на плазмената глюкоза на гладно (ПГГ) отразяват променливостта в инсулиновата абсорбция и могат да се използват като важен клиничен маркер за нестабилност на гликемичния контрол и съответно - за повишен риск от хипогликемия при пациентите с ДТ1, смятат авторите на обсервационното проспективно многоцентрово тримесечно проучване PREDICTIVE (4).

Резултатите от тримесечно наблюдение на европейска кохорта от пациенти с тип 1 и тип 2 диабет (ДТ1 - 3603 души и ДТ2 - 3918 души), преминали на лечение с дългодействащ инсулинов аналог detemir след прилагана преди това терапия с NPH или с glargine, показват, че IDet води до по-малко колебания в коефициента на вариабилност на плазмената глюкоза на гладно (CV ПГГ) в сравнение с другите два базални инсулинови препарата.

Участниците са докладвали за епизоди на нощна хипогликеми, възникнали за 4-седмичен период, предшестващ всеки контролен преглед (начален и след това две визити през 4 седмици до края на тримесечния период на проследяване). Въз основа на записаните от пациентите резултати от домашния самоконтрол на ПГГ е бил изчислен съответният CV в проценти.

Пациентите са били стратифицирани в зависимост от наличието или липсата на епизоди на нощна хипогликемия - съответно NOCT+ или NOCT-, възникнали между двата контролни прегледа. Нощната хипогликемия е била дефинирана като симптоми на хипогликемия (без задължителното им подтвърждение чрез измерване на кръвната глюкоза и независимо от тяхната тежест), регистрирани от пациента при събуждането му през нощта.

В групата с ДТ1, случаите с NOCT+ са били по-често жени, в по-напреднала възраст, с по-голяма продължителност на заболяването, с леко по-ниски средни стойности на кръвната глюкоза и със значимо по-висок CV ПГГ отколкото NOCT- пациентите (33.8+/-5.2% спрямо съответно 26.6+/-5.1%, р<0.001).

В групата с ДТ2, NOCT+ случаите са били също в по-напреднала възраст, с по-голяма продължителност на заболяването и с по-ниски стойности на ИТМ, гликиран хемоглобин (HbA1c) и ПГГ в сравнение с NOCT- пациентите. Отново CV ПГГ е бил сигнификантно по-висок в NOCT+ подгрупата (21.8+/-5.1% спрямо съответно 14.7+/-5.1%, р<0.001).

След тримесечно лечение с IDet, нивото на HbA1c се е подобрило и в двете групи пациенти - съответно: при ДТ1 (-0.4+/-1.1%, р<0.001) и при ДТ2 (-0.6+/-1.1%, р<0.001), но CV ПГГ също се е понижил: при ДТ1 (от 29.5% на 24.5%, р<0.001) и при ДТ2 (от 15.7% на 12.9%, р<0.001).

Делът на случаите с NOCT+ е намалял чувствително - при ДТ1 (от 39.8% на 14.7%, р<0.001) и при ДТ2 (от 14.1% на 3.0%, р<0.001).

При NOCT+ пациентите средният брой на епизодите на нощна хипогликемия се е понижил в групите и с двата типа диабет.

Между намалената вариабилност на ПГГ и редуцираната честота на нощни хипогликемии е била установена положителна сигнификантна връзка след излючване на влиянието на промяната в нивата на HbA1c.

Пациентите, които са продължили да бъдат NOCT+ в края на тримесечния период (въпреки че техният абсолютен брой е намалял в сравнение с изходното число), са имали по-висок CV ПГГ в сравнение с класифицираните като NOCT-: при ДТ1 (32.8% спрямо съответно 23.0%, р<0.001) и при ДТ2 (20.7% спрямо 12.7%, р<0.001).

Вариабилността на ПГГ се намира в положителна зависимост с риска за нощни хипогликемии, като понижаването на флуктуациите на ПГГ в резултат на тримесечното лечение с detemir води до намаляване на честотата на епизодите на нощни хипогликемии, независимо от подобряването на гликемичния контрол при пациентите и с двата типа диабет.

Редукцията на честотата на епизодите на нощна хипогликемия и намалената нестабилност на гликемията могат да позволят на пациентите с диабет да титрират по-лесно и безопасно инсулиновата си доза с цел да постигнат прицелните нива за гликемичен контрол. Това най-вероятно е една от основните причини за постигнатото по-ниско ниво на HbA1c в резултат от прилаганата терапия с detemir.

Detemir e свързан с по-малка интраиндивидуална вариабилност при пациенти с ДТ1 в сравнение с NPH инсулин и с glargine

Detemir има значимо по-предвидим глюкозо-понижавaщ ефект в сравение с човешкия NPH инсулин и с glargine, показват резултатите от сравнително двойно-сляпо проучване с паралелни групи (5).

Всеки участник е получил по четири еднократни дози от 0.4 U/kg от всеки тип базален инсулин с една и съща концентрация 100 U/ml - IDet (n = 18), GLA (n = 16) или NPH (n = 17) в условия на еугликемичен глюкозен кламп (прицелни глюкозни концентрации в кръвта 5.5 mmol/l) през четири сходни дни от това проучване, проведено при сравними условия.

Целта на авторите е била да сравнят фармакодинамичните (скорост на глюкозната инфузия - GIR) и фармакокинетичните (серумни концентрации на детемир, гларжин и човешки инсулин) свойства на всеки от трите базални инсулинови препарата за период от 24 часа след тяхната подкожна доставка при пациенти с ДТ1 и сходни демографски характеристики.

IDet е бил свързан със значимо по-малка интраиндивидуална вариабилност отколкото NPH и GLA, съгласно следните показатели за оценка: CV за фармакодинамичните крайни точки [GIR-AUC**(0-12 h) 27% (detemir) спрямо 59% (NPH) спрямо 46% (glargine); GIR-AUC(0-24 h) 27% спрямо 68% спрямо 48%; GIR(max) 23% спрямо 46% спрямо 36%; р<0.001 за всичките сравнения].

Detemir e постигнал и по-малка интраиндивидуална вариабилност на фармакокинетичните крайни точки: максимална концентрация (Cmax) 18% спрямо 24% спрямо 34%; INS-AUC(0-безкрайност) 14 спрямо 28 спрямо 33%. Това показва, че Levemir(r) може да осигури по-стабилен метаболитен контрол при пациентите с ДТ1 в резултат на редукция на флуктуациите на кръвната глюкоза през различните дни.

Detemir има по-предвидим фармакокинетичен профил от glargine при деца и юноши с ДТ1

Detemir води до-малка интраиндивидуална вариабилност отколкото glargine, показват резултатите от рандомизирано, двойно-сляпо, кръстосано проучване, проведено при 32 деца и юноши с ДТ1 (1).

В изпитването са участвали 13 деца и 19 подрастващи (19 момичета и 13 момчета; на средна възраст +/-стандартно отклонение - SD: 13 +/-2.5 години; продължителност на ДТ1 6.3 +/- 3.0 години; HbA1c 7.9 +/-1.0%). Всичкитe 19 подрастващи и 6 от децата (46%) са били в пубертет (степен по Tanner 2 или повече).

Участниците са били рандомизирани да получат 0.4 U/kg detemir или glargine, инжектирани подкожно в интервал от 24 часа един след друг, по време на две визити. След това двете групи са си разменили местата, но схемата на приложение се е запазила същата.

Инсулиновите концентрации са били измервани пре-инжекционно и след дозирането на всеки един от двата инсулина (на всеки час в продължение на първите 14 часа и още веднъж на 16-ия час).

IDet е постигнал статистически значима по-малка интраиндивидуална вариабилност в сравнение с GLA - 3.1 и 2.9 пъти по-нисък CV (%) по отношение и на двата показателя на сравнението - област под кривата концентрация-време (AUC 0-16 h) и максимална концентрация (Cmax).

Отделни анализи в две възрастови групи са установили: 2.5 и 2.9 пъти по-нисък CV (%) при инжектиране на detemir при деца (8-12 години) и 4 и 3.8 пъти по-нисък CV (%) при юноши (13-17 години).

Тези резултати показват по-малко вариабилна абсорбция на детемир спрямо гларжин при деца и подрастващи с ДТ1, което може да е свързано също с по-предвидим терапевтичен ефект при тази популация и да е от значение за понижаване на риска от хипогликемия.

Инсулин детемир е достигнал максимална плазмена концентрация малко по-рано от инсулин гларжин - за 6-8 часа спрямо съответно 8-10 часа. След това плазмените инсулинови концентрации са се понижили постепенно, но при последното измерване на 16-ия час са останали по-високи в сравнение с изходните стойности.

Детемир и гларжин имат продължителност на действие до 24 часа и се препоръчва да бъдат инжектирани еднократно дневно, но детемир може да бъде прилаган и два пъти дневно, ако е необходимо да се осигури по-голяма гъвкавост при пациенти с променлива всекидневна активност.

Децата и юношите с ДТ1 са група, при които трудно се постига оптимален метаболитен контрол поради честите нарушения в хранителния и двигателния режим, характерни за тази възраст, растежа на организма и хормоналните промени през пубертета.

Допълнително, комплайънсът към инсулиновата терапия също е лош поради страха от хипогликемия или от наддаване на тегло (особено при момичетата).

По-малката вариабилност на инсулиновата абсорбция е от голямо значение при педиатричната популация с ДТ1, тъй като позволява оптимизиране на инсулиновата терапия без допълнителен риск за хипогликемия.

Detemir превъзхожда NPH инсулин при деца с ДТ1 под шестгодишна възраст

Дългосрочното лечение (в продължение на една година) с IDet при деца на възраст 2-5 години постига сходна степен на гликемичен контрол на фона на по-голяма редукция на нивата на ПГГ, при по-ниска честота на хипогликемия, без да води до нежелано наддаване на тегло и при по-малко нежелани събития отколкото NPH, показва подгрупов анализ на данните от 52-седмично рандомизирано международно отворено проучване с паралелни групи, в които са участвали пациенти с ДТ1 на възраст от 2 до 16 години (6). Всеки един от двата базални инсулинови препарата е прилаган заедно с прандиален инсулин aspart.

В изпитването са участвали 348 деца и юноши, от които 82 (23.6%) на възраст 2-5 години (IDet: 42, NPH: 40). Изходните характеристики в подгрупата от малки деца, рандомизирани да получават IDet или NPH, са били сходни: средна възраст 4.3 спрямо 4.5 г.; продължителност на диабета 2.2 спрямо 2.1 г.; момчета 42.9 спрямо 52.5%, средни изходни нива на HbA1c 8.2 спрямо 8.1% и ПГГ 8.44 спрямо 8.56 mmol/l.

Средният HbA1c по време на едногодишното лечение на децата от 2 до 5-годишна възраст е бил стабилен в двете групи (IDet: HbA1c от изходно ниво 8.2% на 8.1% след 1 г.; NPH: HbA1c от изходно ниво 8.1% на 8.3% след 1 г.). Средните стойности на ПГГ са се понижили и в двете групи, но в по-голяма степен при лекуваните с IDet (-1.00 mmol/l), отколкото при лекуваните с NPH (-0.45 mmol/l).

При лекуваните с IDet е била наблюдавана по-ниска честота на хипогликемия (симптоматична или биохимична: ПГ<3.6 mmol/l) в сравнение с NPH (хипогликемия, възникнала по всяко едно време на денонощието: 50.6 спрямо 78.3 eпизода/пациент/година; нощна хипогликемия: 8.0 спрямо 17.4 eпизода/пациент/година).

В рамото на детемир не са регистрирани епизоди на тежка хипогликемия (различна степен на нарушено създание, кома със или без конвулсии) за разлика от 6 епизода, възникнали при три деца в рамото на NPH.

Промените в теглото, изразени чрез показателя за отклонение на теглото от стандарта за възраст и пол (SD score), са били съответно: -0.17 при IDet и +0.03 при NPH (незначима разлика). Положителен SD scorе показва по-високо тегло в сравнение със средното за популацията на определена възраст.

Интензифицираното инсулиново лечение е свързано с повишен риск за хипогликемия и с наддаване на тегло. Постигането на стриктен гликемичен контрол на фона на намалена опасност за хипогликемия е особено трудно в ранното детство поради наличието на поведенчески и социални фактори (непредсказуем модел на хранене и на физическа активност, зависимост от околните възрастни за поставяне на инсулина и за измерване на кръвната глюкоза, необходимост от грижи, които да осигурява персоналът в детските градини или училищата), както и от физиологични отражения на растежа на организма, особено наличието на "феномен на зазоряването" (down phenomenon), който затруднява значително оптимизирането на гликемичния контрол.

Идеалният инсулинов режим трябва да бъде физиологичен (да наподобява най-близко ендогенната инсулинова секреция), гъвкав (да позволява по-лесно адаптиране към индивидуалните нужди и предпочитания на пациента с диабет), да не води до риск за хипогликемия или до нежелано увеличение на теглото. За целта, предимство имат инсулиновите препарати с по-предвидим ефект.

Данните от този подгрупов анализ, проведен при деца в предучилищна възраст (2-5 години), показват, че базално-болусната терапия с дългодействащия инсулинов аналог детемир и с бързодействащ инсулинов аналог има добър профил на ефикасност и безопасност, включително в тази детска възрастова група.

Представените по-горе рандомизирани клинични проучвания демонстрират убедителното предимство на дългодействащия инсулинов аналог деметир пред NPH инсулин и гларжин за осигуряване на по-добър баланс между ефективен гликемичен контрол и риск за хипогликемия.

Detemir води до по-нисък риск за тежка хипогликемия отколкото NPH инсулин и glargine: данни от реалната клинична практика

Базалните инсулинови аналози водят до по-ниска честота на тежка хипогликемия отколкото човешките NPH инсулини, като инсулин detemir превъзхожда в това отношение инсулин glargine, показва ретроспективно проучване, в което са използвани данните от националния регистър на Финландия на хоспитализациите и повторните спешни посещения в лекарски кабинет по повод на хипогликемична кома (7). Тази страна е с най-висока честота на ДТ1, включително при малките деца, и поради представлява интересен модел за изследване.

В анализа са включени данните на 75 682 пациенти с ДТ1 и ДТ2, от двата пола и на различни възрасти, стартирали терапия с базални инсулини - NPH, glargine или detemir през периода 2000-2009 (среден период на проследяване 4.1 години).

Рискът за хоспитализация/повторно посещение при лекар, дължащо се на тежък хипогликемичен епизод, свързан с назначената терапия с базален инсулин, е бил по-нисък с 21.7% (95% CI 9.6-32.1%, p<0.001) при терапия с detemir и с 9.9% (95% CI 1.5-17.6%, p=0.022) при лечение с glargine спрямо NPH инсулин.

Рискът за възникване на повторна хипогликемична кома е бил по-нисък с 36.3% (95% CI 8.9-55.5%, p=0.014) при терапия с detemir и с 9.5% при лечение с glargine (но тази разлика е несигнификантна, 95% CI -10.2 to 25.7%, p=0.318), в сравнение с NPH инсулин.

Рискът за всякакви епизоди на хипогликемична кома е бил по-нисък с 30.8% (95% CI 16.2-42.8%, р<0.001) при detemir и с 15.6% (95% CI 5.1-25.0%, p=0.005) при glargine спрямо NPH.

Detemir e довел до значимо по-нисък риск за първи (с -13.1%, p=0.034), повторни (с -29.6%, p=0.021) и всякакви (с -17.9%, p=0.016) тежки хипогликемични епизоди в сравнение с glargine.

Най-висок риск за хипогликемична кома е установен при малките деца (0-9 години).

Анамнезата за сериозна хипогликемия преди проследяването е била свързана с четири пъти по-висок риск за първи епизод на хипогликемична кома.

Пациентите с ДТ2 са имали по-висок риск за възникване на първи епизод на хипогликемична кома в сравнение с тези с ДТ1, но не е установена значима разлика между двата типа диабет по отношение на риска за повторни епизоди.

Тежката хипогликемия е често срещано остро усложнение на диабета, което е свързано с лечението с инсулин. Малките деца и хората в напреднала възраст са най-застрашени от възникването на тежка хипогликемия поради различни фактори, включително намален усет за улавяне на автономните симптоми и нарушен контрарегулаторен отговор.

Повтарящите се епизоди на тежка хипогликемия при малките деца с ДТ1 се свързват с повишен риск за дългосрочни когнитивни нарушения. При пациентите с ДТ2 в напреднала възраст и наличие на значимо макроваскуларно или микроваскуларно заболяване, или на поне един сърдечносъдов рисков фактор, възникването на тежка хипогликемия води до неблагоприятни крайни резултати като остро макроваскуларни събитие или смърт, дължаща се на сърдечносъдова причина.

Данните от реалната клинична практика показват съществена разлика по отношение на риска за хоспитализация или повторно посещение на лекарски кабинет поради хипогликемична кома при терапията с различни базални инсулини. Този риск може да бъде значително модифициран чрез избора на базален инсулинов препарат.

Рискът за първи, повторен или общо за тежък епизод на хипогликемия при пациентите с ДТ1 и ДТ2 е най-нисък при лечение с инсулин деметир и най-висок при терапия с човешки NPH инсулин.

Тъй като през периода 2000-2009 година във Финландия е било постигнато леко подобрение на средното ниво на HbA1c при всички лекувани с инсулин пациенти с ДТ1 и ДТ2, регистрираната по-ниска честота на хипогликемична кома при участниците, стартирали терапия с базални инсулинови аналози, в това проучване не може да се дължи на поддържането на по-високи нива на кръвната глюкоза.

Пациентите с диабет, които имат анамнеза за повтарящи се епизоди на тежка хипогликемия, са най-застрашени от хипогликемична кома и поради това при тях трябва да се назначава лечение с базален инсулинов аналог вместо с човешки NPH инсулин.

Д-р Диляна ЯНКОВА

* ISPAD - International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes

** AUC - област под кривата

Използвани източници:

1. Danne T., Datz N., Endahl I. et al. Insulin detemir is characterized by a more reproducible pharmacokinetic profile than insulin glargine in children and adolescents with type 1 diabetes: results from a randomized, double-blind, controlled trial. Pediatr Diabetes. 2008;9 (6):554-560 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1399-5448.2008.00443.x/pdf, http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1399-5448.2008.00443.x/full

2. Carlsson A., Forsander G., Ludvigsson J. et al. Swedish PREDICTIVE-Youth Study Group (SP-YS). A multicenter observational safety study in Swedish children and adolescents using insulin detemir for the treatment of type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2013;14 (5):358-365 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3810710/pdf/pedi0014-0358.pdf

3. Danne T., Bangstad H-J., Deeb L., et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium. Insulin treatment in children and adolescents with diabetes. Pediatr Diabetes. 2014;15 (Suppl. 20):115-134 www.ispad.org/sites/default/files/resources/files/9-insulin_treatment_in_children_and_adolescents_with_diabetes.pdf

4. Niskanen L., Virkamaki A., Hansen J., Saukkonen T. Fasting plasma glucose variability as a marker of nocturnal hypoglycemia in diabetes: Evidence from the PREDICTIVE(tm) study. Diabetes Research and Clinical Practice 2009, 86 (2): e15-e18 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168822709003428

5. Heise T., Nosek L. Ronn B. et al. Lower within-subject variability of insulin detemir in comparison to NPH insulin and insulin glargine in people with type 1 diabetes. Diabetes. 2004;53(6):1614-1620 http://diabetes.diabetesjournals.org/content/53/6/1614.full

6. Thalange N., Bereket A., Larsen J. et al. Treatment with insulin detemir or NPH insulin in children aged 2-5 yr with type 1 diabetes mellitus. Pediatric Diabetes 2011; 12 (7):632-641 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1399-5448.2010.00750.x/full

7. Haukka J., Fabian H., Erasto P. et al. Evaluation of the incidence and risk of hypoglycemic coma associated with selection of basal insulin in the treatment of diabetes: a Finnish register linkage study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013;22 (12):1326-1335 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/pds.3534/full