Мястото на exenatide с удължено освобождаване в терапията на диабет тип 2

Захарният диабет тип 2 (ДТ2) се характеризира с комплексна потогенеза, в която роля играят редица фактори. Описаният от DeFronzo през 2008 година октет* от причини за развитие на ДТ2 включва: намалена инсулинова секреция, повишена глюкагонова продукция, повишена чернодробна продукция на глюкоза, намалено усвояване на глюкоза от мускулите, повишена липолиза, намален инкретинов ефект, повишена глюкозна реабсорбция в бъбречните тубули и невротрансмитерна дисфункция.

Тази плеяда от известни и все още неизвестни патогенетични нарушения, характерни за ДТ2, правят трудно намирането на „идеалната“ терапия и налагат ранното комбинирано лечение с различни групи антидиабетни медикаменти за комплексното повлияване на наблюдаваните нарушения.

Фактът, че малък брой пациенти с ДТ2 постигат и задържат във времето таргетните стойности на гликирания хемоглобин (HbA1c), което е свързано с по-висок риск от развитие на микро- и макроваскуларни усложнения, показва, че все още сме далеч от намиране на „идеалното“ лекарство за диабет.

В последните десетилетия, наред с добре известните и широко използвани групи медикаменти за лечение на ДТ2 - metformin и сулфонилурейни прапарати (СУП) - се добавиха и редица други групи медикаменти.

И ако началото на настоящия век може да се определи като епохата на тиазолидиндионите (ТЗД), то последните години могат да се въприемат като ерата на инкретините, поради многопосочните им положителни ефекти върху наблюдаваните патогенетични нарушения при ДТ2.

Двата основни представителя на отделените от чревните ентероцити хормони, участващи във въглехидратния метаболизъм, са глюкозозависим инсулинотропен полипептд (GIP), отделен от К-клетките на проксималните отдели (дуоденум, йеунум) на тънките черва, и глюкагоноподобен пептид-1 (GLP-1), отделен от L-клетките на дисталните отдели (илеум, колон).

Инкретините осъществяват ефектите си чрез свързване с рецептори в различни тъкани, включително алфа- и бета-клетките на панкреаса и допринасят за 60-70% от постпрандиалния инсулинов отговор при здрави хора.

Установено е, че GLP-1 стимулира пулсативната инсулинова секреция. В изолирани бета-клетки е доказано, че GLP-1 стимулира транскрипцията на инсулиновия ген и всички етапи на биосинтеза на инсулина, като осигурява необходимия за секреция хормон. В допълнение, GLP-1 потиска секрецията на глюкагон от алфа-клетките. Тези два ефекта са силно зависими от нивото на глюкозата в кръвта.

Други физиологични ефекти на инкретините, свързани с повлияване на метаболитните нарушения при ДТ2, са потискане на киселинната секреция и изпразване на стомаха, с което се снижава нивото на постпрандиалната гликемия.

GLP-1-рецептори са установени в различни тъкани и органи, включително в хипоталамичните ядра, които контролират приема на храна, като повишават чувството за ситост, и в сърдечносъдовата система.

Проучвания при животни установиха, че GLP-1 и GIP увеличават бета-клетъчната маса на панкреаса, като стимулират неогенезата, растежа и пролиферацията, и същевременно потискат апоптозата на бета-клетките.

Постъпили в плазмата, тези пептиди подлежат на бърза деактивация в рамките на 2-5 минути, като под действието на ензима дипептидилпептидаза-ІV (DPP-IV) се отцепват първите две аминокиселини и те стават неактивни.

При пациентите с ДТ2 беше доказан инкретинов дефицит, който се изразява в понижено ниво на GLP-1 при съхранен ефект, докато при GIP се наблюдава нормална концентрация при понижен ефект в сравнение със здравите хора.

Насочените търсения за преодоляване на този дефицит в годините доведоха до създаване и въвеждане в клиничната практика на инкретин-базирана терапия. Тя се състои от две големи групи медикаменти: DPP-IV инхибитори (удължават плазмения полуживот на ендогенните инкретини чрез инхибиране на активността на DPP-IV) и GLP-1 рецепторни агонисти, които са две групи - GLP-1 аналози и GLP-1 миметици (резистентни на действието на DPP-IV).

Въпреки очаквания сходен ефект върху метаболитните нарушения при ДТ2, тези две групи се различават по начина си на приложение (перорални таблетки срещу подкожни инжекции) и по ефектите си върху телесното тегло и постигнатите резултати върху гликемичния контрол.

Въпреки по-удобния за пациентите начин на прием на DPP-IV инхибиторите, те са неутрални по отношение на телесното тегло, ефектът върху HbA1c е ограничен, като очакванато му намаление след тяхното инициране варира между 0.6 и 0.8%.

Те са подходящи за ранно включване в терапията на ДТ2, като изключително удачно е тяхното комбиниране с метформин, поради синергистичните ефекти на двете групи медикаменти върху нивата на активен GLP-1 както преди, така и след хранене.

GLP-1 рецепторните агонисти, въпреки начина си на приложение (s.c. инжектиране), имат някои допълнителни, а в определено отношение и различни от предходната група, положителни ефекти върху нарушения метаболизъм при ДТ2.

Тяхното приложение се свързва с по-изразена редукция на нивата на HbA1c - 1.2-1.9%, като това е съпроводено и с редукция на телесното тегло поради наличния централен ефект върху апетита и локален такъв на ниво стомашночревен тракт.

Тази група медикаменти набира все по-голяма популярност и ние добиваме все по-голям практически опит при тяхното приложение. В момента в клиничната практика от тази група са налични GLP-1 миметикът exenatide с неговите две форми на приложение -двукратно дневно и веднъж седмично, и GLP-1 аналогът (liraglutide) с еднократно дневно приложение.

Exenatide е синтетичната версия на exendin-4, който е открит в слюнчените жлези на гущера Gilla (Helodorma suspectum). Той има аминокиселинна последователност, подобна на тази на GLP-1 (около 50% хомоложност), и е резистентентен на действието на DPP-IV.

Exenatide два пъти дневно е одобрен за употреба при пациенти с диабет тип 2 в САЩ от FDA през 2005, а в Европа през 2006 година. В редица проучвания той демонстрира значително подобрение на гликемичния контрол и бета-клетъчната функция, без да води до повишаване на телесното тегло и клинично значими хипогликемии както при монотерапия, така и в хода на комбинирано лечение с метформин.

Приложението на exenatide два пъти дневно като втори или трети медикамент след предшестващо лечение с метформин и СУП или с ТЗД е съпроводено с намаление на HbA1c с 0.8-1% като това става за сметка на редукция на телесното тегло средно с 1-3 кг. Това контрастира с ефектите на повечето инсулинотропни медикаменти (СУП, меглитиниди), които водят до покачване на телесното тегло.

Един от съществените недостатъци на GLP-1 рецепторните агонисти е необходимостта те да бъдат инжектирани еднократно или двукратно дневно. Това намалява комплайънса на пациентите. Сериозна стъпка напред е въведената форма на exenatide с удължено освобождаване за приложение веднъж седмично.

Удължаването на ефекта се постига като exenatide е инкорпориран в полимерни микросфери с включен стабилизатор в матрицата от poly(D,L-lactide-co-glycolide) (1). След подкожното инжектиране микросферите се свързват една с друга и образуват общ конгломерат.

Сравнително малко количество от exenatide (1-2%), който е слабо свързан с повърхността на микросферите, постъпва веднага в циркулацията в рамките на първите няколко часа след инжектирането.

Включеният във вътрешността на микросферите exenatide се освобождава бавно и продължително след като микросферите хидроксилират и бъдат елиминирани под формата на СО2 и вода.

По този начин терапевтични нива на exenatide се достигат в рамките на две седмици след инжектирането и достигат стабилни стойности 6-7 седмици след еднократното седмично подкожно приложение.

Ефектът от приложението на новата седмична форма беше проследен в няколко фаза 3 мултицентърни клинични проучвания DURATION**, в които е сравнен ефектът, поносимостта и безопасността от седмичното приложение на 2 mg exenatide (Bydureon) с exenatide 2 по 10 mcg/ден (Byetta), метформин, sitagliptin, pioglitazone, дългодействащия инсулинов аналог glargine или liraglutide при пациенти с ДТ2 на предшестваща антидиабетна терапия с диета/физическа активност, монотерапия с метформин или комбинирана перорална терапия (метформин, СУП, ТЗД) (2, 3).

За периода на лечение от 30 седмици HbA1c се е подобрил сигнификантно повече в групата със седмично приложение на exenatide (-1.9%), отколкото в групата с приложение два пъти дневно (-1.5%) (р=0.0039).

Процентно повече пациенти (77%) на лечeние с Bydureon са достигнали стойности на HbA1c под 7% в сравнение с контролната група (61%). Освен това се установяват по-добър контрол на гликемията на гладно, както и по-добър денонощен контрол на кръвната глюкоза със седмичната форма.

В проучването DURATION-2 (2) е сравнен ефектът върху гликемичния контрол на добавянето към предшестващо базисно лечение с метформин на седмичен exenatide или 100 mg ситаглиптин, или 45 mg пиоглитазон.

Постигнатото намаление на HbA1c с exenatide (-1.5%) е било по-голямо в сравнение с това в групите, лекувани със ситаглиптин (0.9%) и пиоглитазон (1.2%), като това е било и за сметка на по-голяма редукция на телесното тегло.

Средно в проучванията DURATION, в групата със седмичен exenatide, се отчита намаляване на телесното тегло в рамките средно на 2.3 до 2.7 кг. Интересно е че всекидневното двукратно приложение на exenatide е показало по-изразен ефект върху нивата на кръвната глюкоза след нахранване, като има по-слаб такъв върху кръвната глюкоза на гладно, което прави комбинирането му с базален инсулин клинично и патогенетично оправдано.

Въз основа на данните от редица фаза 3 клинични проучвания може да се заключи, че редукцията на HbA1c варира от 0.8 до 1.7% при exenatide два пъти дневно (4), 1.3-1.9% при exenatide с удължено освобождаване за приложение веднъж седмично (2) и 1.1-1.5% при liraglutide (5).

В 26-седмично клинично проучване, сравняващо exenatide два пъти дневно с еднократното дневно приложение на liraglutide, се отчита редукция на HbA1c съответно от 0.8% и 1.1% (6). И двата медикамента водят до сходно намаление на телесното тегло (съответно 2.9 срещу 3.2 кг), като гаденето и лекостепенните хипогликемични епизоди са по-изразени в групата с exenatide два пъти дневно. Двама пациенти със съпътстващ прием на СУП в групата с exenatide са имали тежък хипогликемичен епизод.

В 26-седмичното проучване DURATION-6, приложението на седмичен exenatide е довело до редукция на HbA1c средно с 1.3% в сравнение с постигнатото намаление на гликирания хемоглобин от 1.5% в групата, лекувана с всекидневно приложение на liraglutide. В групата с liraglutide обаче дозата е била титрирана до максимално одобрената такава (7).

Отчита се статистически значимо по-изразена редукция на телесното тегло в групата с liraglutide (3.6 кг) в сравнение със седмичния exenatide (2.7 кг). И при двете групи се отчита сходно понижение на систолното и диастолно артериално налягане.

Леките до умерени гастроинтестинални странични прояви са били по-чести в групата на liraglutide. Не се отчитат тежки хипогликемични епизоди, като леките хипогликемии показват сходна честота (около 10%) и в двете групи.

Данните от проучванията показват, че приложението на exenatide не е свързано със значими странични ефекти. Най-често срещаните такива са от страна на стомашночревния тракт и обикновено са преходни. Гаденето е най-често срещаният страничен ефект от лечението, като показва тенденция към намаляване в хода на терапията.

Хипогликемичните епизоди са рядкост при отсъствие на съпътстващо лечение със СУП. Публикуваният анализ на MacConell et al. (8) на най-често срещаните странични ефекти при лечение със седмичен exenatide при 4 328 пациенти с ДТ2 от осем рандомизирани фаза 3 клинични проучвания показва, че честотата на сериозните странични ефекти и преустановяване на терапията поради изява на такива е ниска.

Най-честите странични прояви са от страна на гастроинтестиналния тракт (ГИТ) и локални такива, свързани с мястото на подкожно инжектиране на препарата. Честота на страничните прояви от страна на ГИТ е по-ниска при седмичното приложение на exenatide в сравнение с всекидневното двукратно инжектиране, както и в сравнение с еднократното дневно приложение на liraglutide, поради разликите във фармакокинетичния профил на седмичния exenatide.

Хипогликемичните епизоди в отсъствие на съпътстващо лечение със СУП са редки. Честотата на панкреатит, карцином на панкреаса и щитовиден карцином е сходна в групите, лекувани с exenatide за еднократно седмично приложение, exenatide за двукратно дневно приложение и лекувани без GLP-1 рецепторни агонисти.

Тъй като рискът за развитие на панкреатит при пациентите с ДТ2 като цяло е по-висок в сравнение с общата популация, то въвеждането в клиничната практика на групата на GLP-1 рецепторните агонисти беше свързано с повишено внимание.

Данните от редица големи епидемиологични проучвания не потвърдиха тези опасения. Анализирайки данните при повече то 460 00 пациенти с ДТ2, Wentоn et al. (9) не откриват повишен риск от остър панкреатит при тези, лекувани с exenatide, в сравнение с третираните с останалите групи антидиабетни медикаменти.

Има и експериментални данни от преклинични проучвания за повишена честота на медуларен С-клетъчен карцином при плъхове, като релевантността на подобно усложнение при хора не е напълно ясна, тъй като в щитовидната жлеза на плъхове се открива 100 пъти по-висока експресия на GLP-1 рецептори в сравнение с щитовидната жлеза при хора и освен това използваните в тези проучвания дози на килограм телесно тегло са били многократно по-високи в сравнение с одобрените за лечение на ДТ2 дози на отделните препарати.

Тъй като exenatide основно се метаболизира и отделя чрез бъбреците, лечението с него трябва да се избягва при тежко бъбречно увреждане и наличието на терминална бъбречна недостатъчност, както и при пациенти с бъбречна трансплантация.

Резултатите от проучванията показват по-благоприятен клиничен профил и повишен комплайънс от страна на пациентите при прием на седмичната форма на exenatide в сравнение с приложението му два пъти дневно, както и в сравнение с редица други антидиабетни медикаменти.

Употребата на exenatide с удължено освобождаване за еднократно седмично приложение е съпроводено с малък риск от нежелани странични ефекти, като основните такива от страна на гастроинтестиналния тракт са леки и обикновено преходни в хода на лечението, каквито са и локалните прояви в местата на подкожно инжектиране.

Постигнатият ефект върху гликемичния контрол е съпроводен с намаление на телесното тегло и понижаване на стойностите на систолното и диастолното артериално налягане. Този факт, наред с данните за благоприятно повлияване на стойностите на серумните липиди, подпомага постигането на цялостен добър метаболитен контрол на заболяването, както и теоритично би довел до намаляване на повишения сърдечносъдов риск при пациентите с ДТ2.

Терапията с exenatide е свързана с комплексно повлияване на патогенетичните нарушения, обуславящи развитието на ДТ2, може да се комбинира с всички останали антидиабетни медикаменти, като целта е постигане и задържане във времето на добър гликемичен контрол за сметка на малък риск за странични прояви - най-вече покачване на телесното тегло и чести хипогликемични епизоди.

Д-р Николай БОТУШАНОВ

Киника по ендокринология и болести на обмяната

Медицински университет - Пловдив

* За допълнителна информация:

http://diabetes.diabetesjournals.org/content/58/4/773.full.pdf+html

** DURATION - Diabetes therapy Utilization: Reserching changes in HbA1c, weight and other factors Through Intervention with exenatide Once weekly

Използвани източници:

1. DeYoung M., MacConell I., Sarin V. et al. Encapsulation of exenatide in poly-(D,L-lactide-co-glycolide) microspheres produced an investigational long-acting once-weekly formulation for type 2 diabetes. Diabetes Technol Ther 2011;13:1145-1154

2. Bhasavar S., Mudaliar S., Cherrington A. Evolution of exenatide as a diabetes therapeutic. Curr Diab Rev 2013 ;9(2):161-193

3. Aroda V., Henry R., Han J. et al. Efficacy of GLP-1 receptor agonists and DPP-IV inhibitors: meta-analysis and systemic review. Clin Ther 2012;34:1247-1258

4. Blevins T., Han J., Nicewarner D. et al. Exenatide non inferior to insulin in reducing HbA1c: an integrated analysis of 1423 patients with type 2 diabetes. Postgrad Med 2010;122:118-128

5. Victoza - liraglutide (rDNA origin) injection prescribing information. Revised April 2012

6. Buse J., Rosenstock J., Sesti G. et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes mellitus: a 26 week randomized, parallel group, multinational, open label trial (LEAD-6). Lancet 2009;373:39-47

7. Buse J., Nauck M., Forst T. et al. Exenatide once weekly versus liraglutide in patients with type 2 diabetes (DURATION-6); a randomized open label study. Lancet 2013; 381:117-124

8. McConell L., Gurney K., Malloy J. et al. Safety and tolerability of exenatide once weekly in patients with type 2 diabetes an integrated analysis of 4328 patients. Diabetes 2012;61:A598;2372-PO

9. Wenton M., Gaebler J., Hussein M. et al. Relative risk of acute pancreatitis in initiators of exenatide twice daily compared with other antidiabetic medication: a follow-up study. Diabet Med 2012;29:1412-1418