Хипогликемия и деменция – двустранна зависимост



01/10/2014

При пациентите със захарен диабет (ЗД) в напреднала възраст, но без когнитивен дефицит, клинично значимата хипогликемия повишава съществено риска за увреждане на мозъчната тъкан и за развитието на деменция, като от своя страна деменцията е рисков фактор за по-чести и по-тежки хипогликемични инциденти, показаха резултатите от 12-годишно проучване, проведено в САЩ (1).

При болни със ЗД наличието на когнитивна дисфункция увеличава два пъти риска за възникването на хипогликемични епизоди (независимо от възраст, пол, образование, употреба на инсулин), а хипогликемичните инциденти повишават трикратно вероятността за нарушения в познавателните способности и за прогресия на невродегенеративния процес.

Тези данни демонстрират двустранната зависимост между посочените неблагоприятни събития - тежка хипогликемия и деменция.

Натрупаните през последните години доказателства за връзката между ЗД и когнитивните нарушения, включително и болестта на Alzheimer и съдовата деменция, поставиха въпроса доколко антидиабетната терапия и най-вече постиганото от нея подобряване на гликемичния контрол може да възпряпятства появата на когнитивен дефицит.

В същото време, резултатите от различни проучвания за ползата от поддържането на оптимален гликемичен контрол показаха, че интензивните режими могат да доведат и до тежки хипогликемични инциденти.

Мозъчната тъкан използва глюкозата като основен източник на енергия. Когато нивата на глюкозата спаднат под минималните, когнитивните функции се нарушават (вследствие на невроглюкопенията), а при критично ниски стойности може да настъпи и невронална увреда.

Няма достатъчно данни, обаче, доколко продължителен може да бъде ефектът на тежката хипогликемия върху мозъчната тъкан и дали последствията могат да бъдат трайни.

От друга страна, пациентите с деменция и дори с леки форми на когнитивна дисфункция много вероятно не са в състояние да следват стриктно терапевтичните режими, както и да разпознават симптомите на хипогликемия и да реагират адекватно, което увеличава техния риск за тежки хипогликемични епизоди.

Тъй като честотата и на хипогликемията, и на деменцията нарастват с напредване на биологичната възраст и с продължителността на ЗД, авторите са си поставили за цел да изследват връзката между тези две неблагоприятни събития при популация =/>70 години, но без когнитивни нарушения при започване на проучването.

Екипът е проследил участници в проспективното кохортно проучване Health ABC (Health, Aging and Body Composition), започнало през 1997 и обхващащо 3075 пациенти в напреднала възраст (70-79 години), които не са били с неопластични заболявания.

За целите на изследването авторите са включили хора с диагностициран ЗД или които са развили ЗД в хода на клиничното проследяване, като са изключили тези с вероятна когнитивна дисфункция (определена като сбор под 80 точки при използване на скалата Modified Mini-Mental State Examination - 3MS). Крайната кохорта е била от 783 пациенти.

Диагнозата ЗД е била поставена според критериите на Американската диабетна асоциация. Определени са дозата на инсулина и нивата на гликирания хемоглобин. Епизодите на тежка хипогликемия, наложили болнично лечение, са били идентифицирани чрез медицинските досиета на болните.

По време на проучването са регистрирани и всички случаи, при които е била установена когнитивна дисфункция. Използвани са отново здравните досиета, в които са били отразени хоспитализациите по повод на дементни нарушения, както и изписаните медикаменти за лечение на когнитивен дефицит като galantamine, rivastigmine, memantine hydrochloride, donepezil hydrochloride, tarcine hydrochloride.

В началото на проекта и на всеки две години впоследствие, участниците са били изследвани с помощта на скалата 3MS, която е бърз, лесно приложим тест за оценка на когнитивните функции, съдържащ компоненти за ориентация, концентрация, език, праксис, епизодична и семантична памет. Сборът от точки варира между 0 и 100, като сбор >79 е показател за когнитивен дефицит, а сбор <48 показва остър когнитивен дефицит.

Събрана е информация и за съпътстващата патология на пациентите като наличие на депресия, артериална хипертония, преживян миокарден инфаркт или инсулт. Измерени са индексът на телесна маса и нивата на аполипопротеин Е (АроЕ).

Средната възраст на включените болни е била 74 години, 373 (47.6%) са били жени. По време на изследването, 61 пациенти (7.8%) са преживели хипогликемия, наложила хоспитализация (при 2.7% е възникнал повече от един епизод на тежка хипогликемия), и при 148 (18.9%) е била диагностицирана деменция.

Съпоставени с пациентите, които не са имали тежки хипогликемични инциденти, тези с тежка хипогликемия са били с по-ниско ниво на образование, по-често са използвали инсулин, имали са по-нисък сбор точки по скалата 3MS (нарушения в когнитивната функция) и по-високи стойности на гликирания хемоглобин (р<0.01 за всичките). Не са отчетени разлики в пола, възрастта, съпътстващата патология и нивата на АроЕ между двете групи.

Болните, които са развили деменция, по-често са имали ЗД тип 2 (р<0.03), били са предимно носители на АпоЕ 4 алел (р<0.001) и с по-ниски резултати на 3MS теста (р<0.02), но не са се различавали по останалите показатели от участниците без деменция.

Случаите, преживяли тежки хипогликемични епизоди, по-често са развивали когнитивен дефицит (34.4%), съпоставени с болните без хипогликемии (17.6%) (р<0.001), или наличието на хипогликемии увеличава два пъти вероятността за развитие на деменция във времето.

След включване в анализа на фактори като пол, възраст, образование, лечение с инсулин, раса/етнос, носителство на АроЕ 4 алел, гликиран хемоглобин, 3MS скор, резултатите са били сходни - HR (hazard ratio) 2.1.

Наред с хипогликемичните епизоди, други рискови фактри за появата на когнитивен дефицит са възрастта, наличието на ЗД тип 2, носителството на АроЕ 4 алела и 3MS скора, докато останалите показатели не са имали значим ефект при определяне на риска. Анамнезата за инсулт, миокарден инфаркт или артериална хипертония също не е повлияла съществено риска за деменция при болни със ЗД и хипогликемични епизоди.

Същевременно, при болните с когнитивна дисфункция по-често са настъпвали тежки хипогликемии, налагащи болнично лечение (14.2%), съпоставени с тези без деменция (6.3%) (р<0.001).

След включване в анализа на влиянието на факторите пол, възраст, образование, лечение с инсулин, етнос, 3MS скор, резултатите са били сходни - HR 3.1, или наличието на деменция увеличава три пъти вероятността за тежки хипогликемични епизоди.

Настоящото проспективно проучване потвърждава наличието на двустранна зависимост между тежката хипогликемия и деменцията, като началните отклонения в когнитивната функция водят до по-чести хипогликемични епизоди, които от своя страна задълбочават дементните прояви.

При болните със ЗД в напреднала възраст честотата на хипогликемиите е по-висока, като те са по-уязвими към последващи когнитивни нарушения, съпоставени с по-младите.

Хипогликемията играе роля в патогенезата на деменцията посредством няколко възможни механизма. Рецидивиращите тежки епизоди на спадане на нивата на кръвната глюкоза водят до мозъчна увреда, със засягане предимно на зоните на кортекса и хипокампа.

При пациентите със ЗД, поради нарушения глюкозен метаболизъм или инсулиновия дефицит, невроналната увреда е по-тежка отколкото при хората без ЗД.

В допълнение, хипогликемията нарушава йонната хомеостаза и увеличава отделянето на свободни кислородни радикали, които предизвикват необратимо увреждане на невроните.

Инсулиновата резистентност и хиперинсулинемията също провокират невродегенеративни промени. Инсулинът оказва влияние върху метаболизма на амилоид бета и тау протеина, а хроничната хиперинсулинемия задълбочава оксидативния стрес и натрупването на маркери на възпалението.

Мозъчносъдовата болест е друг вероятен механизъм. Установено е, че наличието на микроинфаркти в мозъчната тъкан допринася за нейната атрофия с последващи нарушения в когнитивната функция.

До момента, настоящото изследване е първото, което проспективно проследява връзката между деменцията и риска за последващи хипогликемии при разнородна група от възрастни болни без когнитивен дефицит на изходното ниво. Най-вероятно, деменцията води до трудности в спазването на терапевтичния режим и така увеличава риска за хипогликемични инциденти.

Предходни проучвания показаха, че инсулиновата терапия и неспособността за адекватен прием на антидиабетните медикаменти, са рискови фактори за хипогликемични епизоди при пациенти с деменция. Освен това, когнитивният дефицит забавя своевременното разпознаване на симптомите на хипогликемия и адекватната реакция за справяне с нея.

Тежката хипогликeмия увеличава риска за смърт, падания и травматични увреждания (костни фрактури) и остри сърдечносъдови събития (повишената симпатоадренална активност може да промотира дестабилизиране на атеросклеротичните плаки, както и ритъмни или проводни нарушения, включително преждевременни камерни съкращения, тахикардия, удължаване на QT интервала и високостепенен сърдечен блок).

Хипогликемичните епизоди влошават качеството на живот, но едно най-сериозните им последствия е нарушението в когнитивната функция, което от своя страна намалява способността на пациентите със ЗД да се грижат сами за контрола на заболяването си.

Настоящото проучване има няколко неоспорими предимства - проспективен дизайн, дълъг период на проследяване, голяма и разнородна кохорта от много възрастни пациенти. Тъй като болните са били без когнитивен дефицит в началото, авторите са имали възможност да проследят връзката между хипогликемията и деменцията във времето.

Епизодите на хипогликемия са били документирани в здравните досиета на участниците въз основа на хоспитализациите, което е сигурно доказателство за тяхното наличие, за разлика от хипогликемиите, за които съобщават самите пациенти. В анализа са включени и допълнителни показатели, които биха могли да повлияят на изследваната връзка.

Практикуващите лекари трябва да се грижат за запазване на когнитивната функция при пациентите със ЗД в напреднала възраст. Те трябва да имат предвид повишения риск за хипогликемия при тази уязвима група поради намалена бъбречна функция (забавен клирънс на медикаментите), полифармация и повишен риск за нежелани лекарствени взаимодействия, и намален усет за улавяне на хипогликемичните епизоди.

Острите заболявания и променливият калориен внос също могат да повишат риска за хипогликемия при тази популация болни.

Някои глюкозо-понижаващи средства са свързани с повишен риск за възникването на хипогликемия (сулфонилурейни препарати, бързодействащи инсулинови секретагози, инсулин), поради което могат да бъдат по-малко подходящ избор при пациенти в напреднала възраст или при случаи с повишен риск за когнитивни нарушения.

Д-р Кремена ДИМИТРОВА

Използван източник:

1. Yaffe K., Falvey C., Hamilton N. et al; Health ABC Study. Association between hypoglycemia and dementia in a biracial cohort of older adults with diabetes mellitus. JAMA Intern Med 2013; 173(14): 1300-1306 http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1696172