Патофизиология на еректилната дисфункция при диабет



01/06/2014

Еректилната дисфункция (ЕД)* в резултат на захарен диабет е трудна за лечение, въпреки наличната терапия с инхибитори на фосфодиестераза 5 (PDE5). Целта на настоящата статия е да разгледа патофизиологията за изясняване на клетъчните и молекулярните механизми, водещи до заболяването, и най-вече на ролята на нарушената невронална регулация на кръвния ток и на образуването на крайни продукти на напредналото гликиране (1).

Ерекцията на пениса е в резултат на релаксация на гладките мускули в кавернозните тела и води до вазодилатация. Гладкомускулната релаксация се медиира основно от азотен окис/оксид (NO), който макар че е лабилен медиатор, е един от най-мощните релаксанти на гладките мускули.

NO, който е главният еректилен медиатор, се синтезира от невралната NO синтетаза (nNOS) в автономните постганглионарни парасимпатикови окончания и от ендотелната NO синтетаза (eNOS), разположена в ендотела на кръвоносните съдове и кавернозните синосоиди.

Нервните импулси в отговор на сексуален стимул се предават от гръбначния мозък до хипогастричния плексус, където се активират отделящите NO нервни окончания. Веднъж активирани, тези неврони предават акционния потенциал посредством своите аксони до кръвоносните съдове в пениса.

Освобождаването на NO в кавернозните и артериалните гладкомускулни клетки води до тяхната релаксация чрез увеличаване на вътреклетъчната концентрация на цикличния гуанозин монофосфат (cGMP). Увеличеният кръвоток в пениса упражнява напречен стрес върху ендотелния слой, което промотира фосфорилиране и удължено активиране на eNOS, водещо от своя страна до продължително освобождаване на NO и до поддържане на гладкомускулната релаксация. С увеличение на налягането в кавернозните тела се притискат венулите, с което се блокира венозният отток и се предизвиква ригидна ерекция.

Захарният диабет (ЗД) е един от водещите рискови фактори за развитието на ЕД, която е и една от най-трудните за лекуване. Според различни данни около 50% от мъжете със ЗД ще развият и ЕД до 10 години от поставянето на диагнозата.

Наличието на ЕД при тази група болни се приема като белег за системно съдово заболяване, като тя може да предхожда с до пет години настъпването на коронарен инцидент. Комбинирането на ЗД със затлъстяване и метаболитен синдром води до по-бърза прогресия на ЕД и намалява ефикасността на фармакологичната терапия.

Честотата на ЕД при пациентите със ЗД е почти два пъти по-голяма, отколкото в общата мъжка популация (46% спрямо съответно 24%). Освен това, при диабетиците по-често се наблюдава по-голяма тежест на ЕД, като влошаването на гликемичиня контрол се свързва с още по-голямо нарушение на еректилната функция.

Тонусът на съдовите и кавернозните гладки мускули се регулира от вазодилататори (NO и вазоактивния интестинален пептид) и вазоконстриктори (норадреналин и ендотелини). Нарушен баланс в полза на вазоконстрикторите се наблюдава едновременно при ЗД тип 1 (ДТ1) и ЗД тип 2 (ДТ2).

Такъв дисбаланс може да се предизвика от редица фактори, като намалена продукция на NO от постганглионарните парасимпатикови окончания или от ендотела, нарушен отговор на гладките мускули към вазодилататорите, увеличение на вазоконстрикторните медиатори като ендотелин.

В ранните етапи от развитието на ЗД, още преди да са се развили симптомите на ЕД, съществуват два ключови фактора, които са пусков патофизиологичен механизъм - повишени нива на кръвната глюкоза и ниски нива на инсулина (при ДТ1)/повишена резистентност към инсулина (при ДТ2).

Ефектът на повишените нива на глюкоза върху зависимата от NO ендотелна вазодилатация се обсъжда отдавна. Установено е, че индуцираната от глюкозата вазодилатация всъщност се дължи на повишените нива на инсулин. Доказателство за това е, че добавянето на octreotide (който инхибира инсулиновата секреция) води до липса на подобна вазодилатация и намалено отделяне на NO от ендотела, в резултат на хипергликемията.

Въпреки че хипергликемията уврежда вазодилатацията в резултат на намалено отделяне на NO, счита се че проявите на ЕД се дължат първоначално на ендотелна дисфункция, която е директна последица на хипергликемията и предшества невроналната дисфункция.

Друг вероятен механизъм за развитието на ЕД при ЗД е намаляване на кръвоснабдяването на хипогастричния плексус и основните тазови нервни ганглии, които участват в инервацията на урогениталните органи. Според някои изследователи, това е пусковият механизъм за ЕД при ЗД.

Нервните ганглии са заобиколени от малки кръвоносни съдове (артериоли и венули), известни като vasa nervorum, които ги кръвоснабдяват. Тези кръвоносни съдове могат да се разделят на три групи: епиневрални, периневрални и ендоневрални. Епиневралните и периневралните съдове формират мрежа от кръвоснабдяване - епиневрален плексус, който се инервира от автономната нервна система.

Опити върху животни показаха, че индуцирането на диабет още през първата седмица е свързано с 50% намаление на кръвотока в автономните ганглии. Редукцията на кръвотока води до хипоксично увреждане на засегнатите нервни структури.

Локалната хипоксия причинява нарушения в клетъчното тяло и аксона на неврона, които се изразяват в нарушение на проводимостта и генериране на аксионен потенциал. Това води до намалена продукция и отделяне на NO. Тези процеси са още по-изразени при състояния на хронична хипоксия.

Друг ефект на хипоксията в централните и периферни неврони е намалението на аксоплазматичния транспорт (транспортът на протеини, липиди и други съединения до дисталната част на аксона). Хипергликемията при ЗД и свързаната с нея хипоксия променят аксоналния транспорт, което се изразява в развитието на диабетна невропатия.

При опитни животни, намалена нервна проводимост се развива 2-3 седмици след индуциране на диабет. На този етап няма структурни нарушения и промените са обратими при корекцията на хипергликемията с инсулин, което подчертава важността на ранната диагноза и адекватната терапия и е потвърдено в големи проучвания като United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) при ДТ2 и Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) при ДТ1. При забавяне на диагнозата се развиват усложнения като хипертония и дислипидемия, които имат допълнителен негативен ефект.

Описаните промени могат да се превърнат в постоянни, в резултат на няколко фактори. Освен хроничната локална хипоксия и невронална дисфункция, негативно влияние имат и крайните продукти на напредналото гликиране (advanced glycation endproducts - AGEs). Те се свързват с протеини и липиди след експозиция на алдозни захари и техните метаболити. Подобни продукти се образуват и при окислението на липиди.

AGEs се натрупват в организма с напредването на възрастта, поради което ЗД се приема за ускорена форма на остаряване. Счита се, че те играят роля в усложненията на ЗД, включително на ендотелната дисфункция, микро- и макросъдовите усложнения, тъй като могат да индуцират оксидативен стрес.

Доказано е, че AGEs намаляват зависимата от ендотела вазодилатация чрез промяна в синтеза на NO при болни с ДТ2. При диабет, крайните продукти от гликирането кумулират в пениса и главните тазови нервни ганглии.

Макар че ефектите им в комбинация с хипоксия не са изучавани при невроните, отделящи NO, се приема, че в условия на хипоксия техните неблагоприятни влияния се засилват.

Хипоксията в резултат на микросъдови дефекти в ганглиите, комбинирана с цитотоксичните ефекти на кумулиралите AGEs, имат особено негативно влияние върху невроните. Загиването на тези неврони е свързано с необратими промени, тъй като те нямат способността да се репликират или регенерират.

Като се има предвид, че в основата на патогенезата на ЕД при ЗД стоят микросъдовото увреждане и хипоксията, логично е да се приеме, че медикаменти, които подобряват локалния кръвоток и кислородната доставка ще са ефективни за обратимост на процеса.

При болни с диабет и хронична болка в резултат на периферна невропатия е доказано, че инхибиторите на фосфодиестераза-5 (PDE5) водят до облекчаване на болковия синдром. Това се обяснява с вазодилатативния ефект на PDE5 инхибиторите във vasa nervorum, които кръвоснабдяват нервите.

По подобен механизъм, PDE5 инхибиторите са ефективни за облекчаване на симптомите от долните отдели на уринарния тракт при доброкачествена простатна хиперплазия, което се обяснява с подобрена инервация на пикочния мехур.

Настоящите указания препоръчват PDE5 инхибиторите като vardenafil, sildenafil и tadalafil за първа линия терапия при пациенти с ЕД с различна етиология и тежест (2, 3).

Vardenafil e селективен PDE5 инхибитор, който има бързо начало на действие, удължена продължителност на ерекцията (достатъчна за осъществяване на успешен полов акт), висока честота на успешен отговор с прием на еднократна първоначална доза и запазена добра ефикасност при продължителна употреба, която е демонстрирана в редица клинични проучвания и е потвърдена в постмаркетингови наблюдения (4-8).

При пациенти със ЗД приемът на vardenafil 10 или 20 mg при нужда повишава сигнификантно финалния сбор при използване на IIEF (International Index of Erectile Function) въпросника за оценка на тежестта на ЕД до съответно 17.1 и 19 точки в сравнение с 12.6 при плацебо (6).

Дори и при случаите, които имат намален отговор към терапията с PDE5 инхибитори, приложението на варденафил увеличава значимо честотата на успешната пенетрация и на успешния полов акт от 23% при плацебо до 49% при прием на доза от 10 mg и до 54% при прием на доза от 20 mg (6). Ефектът на варденафил се намалява при прием на храна с високо съдържание (>57%) на мазнини (3).

Друга потенциално ефикасна терапия на ЕД са съединения, които намаляват оксидативния стрес и възстановяват нормалната ендотелна функция. В близко бъдеще се очаква създаването на специфични за vasa nervorum вазодилататори, които биха имали приложение при различни заболявания, свързани с увреждане на нервната тъкан.

Изводи за клиничната практика:

- Микросъдовото увреждане на vasa nervorum на нервните окончания и ганглии, и свързаната с него хронична локална хипоксия са основни патофизиологични механизми на диабетната и автономна невропатия. ЕД при тази група болни също е резултат на описаните патологични процеси.

- Възстановяването на нормалния кръвоток преди настъпването на необратими процеси (фиброза и нервна дегенерация), е ключов елемент от медикаментозната терапия.

- PDE5 инхибиторите са средство на първи избор за медикаментозно лечение на ЕД, включително и при пациентите със ЗД поради техния доказан благоприятен профил на ефикасност

Д-р Ивайло ТРАЯНОВ

* Еректилната функция се оценява като способност за вагинална пенетрация (SEP2) и способност за поддържане на адекватна ерекция за осъществяване на полов акт (SEP3).

Използвани източници:

1. Cellek S., Cameron N., Cotter M. et al. Potential contribution of vasa nervorum and advanced glycation endproducts. Int J Impot Res 2013; 25 (1): 1-6 www.nature.com/ijir/journal/v25/n1/pdf/ijir201230a.pdf

2. Montague D., Jarow J., Broderick G. et al. Chapter 1: The management of erectile dysfunction: an AUA update. J Urol. 2005;174:230-239 www.auanet.org/common/pdf/education/clinical-guidance/Erectile-Dysfunction.pdf

3. Wespes Е., Eardley I., F. Giuliano F. et al. Guidelines on male sexual dysfunction: erectile dysfunction and premature ejaculation. European Association of Urology 2013 www.uroweb.org/gls/pdf/14_Male%20Sexual%20Dysfunction_LR.pdf

4. Eardley I. Vardenafil: a new oral treatment for erectile dysfunction. Int J Clin Pract. 2004;58:801-806 http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1111/(ISSN)1742-1241

5. Montorsi F., Padma-Nathan H., Buvat J. et al. Earliest time to onset of action leading to successful intercourse with vardenafil determined in an at-home setting: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Sex Med. 2004;1:168-178 http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1111/(ISSN)1743-6109

6. Goldstein I., Young J., Fischer J. et al. Vardenafil Diabetes Study Group. Vardenafil, a new phosphodiesterase type 5 inhibitor, in the treatment of erectile dysfunction in men with diabetes: a multicenter double-blind placebo-controlled fixed-dose study. Diabetes Care 2003; 26:777-783 http://care.diabetesjournals.org

7. Valiquette L., Montorsi F., Auerbach S. First-dose success with vardenafil in men with erectile dysfunction and associated comorbidities: RELYE-1. Int J Clin Pract 2006; 60 (11):1378

8. Potempa A., Ulbrich E., Bernard I. et al. Efficacy of vardenafil in men with erectile dysfunction: a flexible-dose community practice study. Eur Urol 2004; 46(1):73-79 www.europeanurology.com