Metformin – златен стандарт за начална фармакотерапия на диабет тип 2



01/06/2014

Бигванидиновото производно metformin е общоприета първа стъпка за лекарствена терапия на новодиагностициран диабет тип 2 (ДТ2). Той запазва тази позиция и в последните обединени указания на Европейската асоциация за изучаване на диабета (EASD) и Американската диабетна асоциация (ADA), като оглавява предложения от техните автори стъпаловиден терапевтичен алгоритъм (1).

Съгласно този алгоритъм, при всички пациенти с новодиагностициран ДТ2 трябва първо да се определи подходящо (съобразено с характеристиките на конкретния болен) таргетно ниво на гликирания хемоглобин (HbА1c), в повечето случаи то е <7%, като за неговото постигане трябва да се назначи промяна в начина на живот и терапия с metformin (първа стъпка).

В допълнение на своята глюкозо-понижаваща ефикасност, която е съпоставима с тази на сулфонилурейните препарати (СУП)/меглинидите, metformin има доказано предимство да намалява честотата на макроваскуларните усложнения и смъртността при обезните пациенти с ДТ2 (2). Обичайно това антидиабетно средство не води до хипогликемия, освен ако не се прилага заедно със СУП или с инсулин.

Мetformin улеснява загубата на тегло при пациентите с ДТ2 и наднормено тегло или със затлъстяване - свързва се с леко, но значимо понижение на телесното тегло (средно -1.52 kg) през първата година от неговото приложение.

Трябва да се подчертае, че метформин е одобрен за лечение на ДТ2 като монотерапия или в комбинация с други глюкозо-понижаващи средства, но няма разрешение да се прилага за лечение на затлъстяване при пациенти с предиабетни състояния като нарушена гликемия на гладно (НГГ) и нарушен глюкозен толеранс (НГT).

Метформин много вероятно има и кардиопротективни свойства при обезни пациенти с ДТ2, които не се дължат само на неговото глюкозо-понижаващо действие (3).

Повечето антидиабетни средства понижават в сходна степен нивата на HbА1c (инсулинът е най-ефикасен в това отношение), но се различават по своя профил на безопасност и патофизиологичен механизъм на действие.

Като цяло, при пациентите с ДТ2 трябва да предпочитат медикаменти, които не само постигат снижаване на HbА1c до прицелното ниво, но могат да бъдат от допълнителна полза за понижаване на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност.

Мeтформин отговаря най-оптимално на тези изисквания, поради което убедително е средството на първи избор за фармакологична терапия на новодиагностициран ДТ2.

Най-честите нежелани странични ефекти на метформин са гастроинтестинални, които са преходни, отзвучават спонтанно и могат да бъдат избегнати с постепенното увеличение (титриране) на дозата. При спазване на противопоказанията за неговото приложение (основно бъбречна или чернодробна недостатъчност), той не води до по-висок риск за лактатна ацидоза отколкото други антидиабетни средства.

В интервенционалното проучване DPP (Diabetes Prevention Program) за превенция на ТД2 при пациенти със затлъстяване и НГТ, приемът на метформин бе свързан със загуба на 2.7 kg от изходното тегло през първата година (в сравнение с -0.4 kg в групата на плацебо), както и с трайно поддържане на по-ниско тегло (-2.1 kg) до края на втората година.

Резултатите от DPP, след средно 2.8 години, установиха по-ниска честота на ДТ2 с 31% в групата на метформин, като около две трети от наблюдавания превантивен ефект на медикамента бе обяснен с постигнатата от него загуба на тегло.

Редукцията на тегло подобрява инсулиновата чувствителност на скелетните мускули и черния дроб, поради което има благоприятно влияние при пациентите с предиабетни състояния и изявен ДТ2.

Мetformin стимулира фосфорилирането на AMP-активираната протеин киназа (AMPK), подобно на физическата активност, а AMPK е важен регулатор на митохондриалната биогенеза, на окислението на свободните мастни киселини в черния дроб, на глюкозния транспорт, инсулиновата секреция и липогенезата (4, 5). Благодарение на тези свои свойства, най-вероятно метформин може да води и до директно увеличаване на енергийния разход.

Това антидиабетно средство упражнява повечето от своите глюкозо-понижаващи ефекти в черния дроб, където води до понижаване на ендогенната продукция на глюкоза и в резултат на това - до сигнификантна редукция на плазмената глюкоза на гладно (ПГГ), като този процес се дължи предимно на намалена чернодробна глюконеогенеза отколкото на понижена гликогенолиза (6, 7).

При пациентите с ДТ2 се наблюдава повишена чернодробна продукция на глюкоза на гладно - около 2.5 mg/kg/min в сравнение с около 2 mg/kg/min при хората с нормален глюкозен толеранс. Това допълнително количество води до постъпване на около 25-30 g глюкоза в системното кръвообращение и е отговорно за увеличената концентрация на ПГГ. При хората с ДТ2 се наблюдава повишена продукция на глюкоза от хепатоцитите, независимо от нивата на инсулина на гладно, които могат да бъдат увеличени два до три пъти при тежка чернодробна инсулинова резистентност.

Метформин не води до покачване на нивата на ендогенния инсулин, тъй като не стимулира секрецията на инсулин от бета-клетките (за разлика от инсулиновите секретагози като СУП или меглиниди). Поради това, той не е свързан с риск за хипогликемия (освен ако не се прилага в комбинация с инсулинови секретагози или с инсулин).

Метформин повишава в хепатоцитите съотношението AMP (аденозин монофосфат)/ATP аденозин трифосфат, което води до активиране на AMPK и свързаното с това намаление на експресията на глюкогенетичния ген (8, 9).

Освен този зависим от активирането на AMPK механизъм, нарушененото метаболитно състояние на хепатоцитите вероятно също води до директно ограничаване на глюконеогенезата, която е енергийно-консумиращ процес, независимо от активацията на AMPK (9, 10).

Преглед на двата възможни подхода за лечение на ДТ2

1. Стъпаловиден подход, който означава последователно включване на допълнителни антидиабетни средства, когато прилаганата терапия не може повече да поддържа прицелното ниво на HbA1c. Ескалиране на терапията, като се преминава през три последователни нива. Метформин е най-често използването средство за първа стъпка (начална) терапия.

2. Патофизиологичен подход, който означава за първоначална терапия да се избират антидиабетни средства, които коригират установените патофизиологични дефекти при ДТ2 - в по-ранните стадии на заболяването това са инсулиновата резистентност на хепатоцитите, миоцитите и адипоцитите (в резултат на затлъстяването) и намаленият инкретинов отговор (инкретинов дефицит/резистентност), а в по-късните етапи - прогресиращата бета-клетъчна дисфункция (тя е намалена с около 50% още при диагностицирането на ДТ2) и инсулиновият дефицит.

Изборът на медикамент/медикаменти зависи от общото здравно състояние на пациента и от придружаващите медицински нарушения и заболявания.

При пациентите с ДТ2 се препоръчва индивидуализиран подход при определяне на прицелното ниво на гликирания хемоглобин (HbА1с) и при избора на подходяща терапия, като за по-лесното запомняне на факторите, които трябва да се имат предвид, могат да се използват първите букви на английската азбука ABCDЕ(E):

- A = Age (възраст)

- B = Body weight (телесно тегло)

- C = Complications (усложнения - микроваскуларни и макроваскуларни)

- D = Duration of diabetes (продължителност на диабета)

- E = Expectancy life (очаквана продължителност на живота)

- E = Expense (разходи)

В допълнение на тройното нарушение - съответно в скелетните мускули и черния дроб (инсулинова резистентност) и в бета-клетките на панкреаса (дисфункция/повишена апоптоза), при предиабетните състояния и ДТ2 са налице също така и: инсулинова резистентност на адипоцитите (ускорена липолиза и повишено освобождаване на свободни мастни киселини, намален антилиполитичен ефект на инсулина); гастроинтестиналния тракт (ускорено изпразване на стомаха поради инкретинов дефицит/резистентност); на алфа-клетките на панкреаса (хиперглюкагонемия), бъбреци (повишена реабсорбция на глюкозата) и мозъка (инсулинова резистентност и нарушена регулация на невротрансмисията, която води до повишаване на апетита и до увелечаване на енергийния внос) (11).

Всичко това води до наддаване на тегло и до покачване на гликемията на гладно и след нахранване.

В заключение: съвременното лечение на ДТ2 не е фокусирано само върху глюкозо-понижаващата ефикасност на антидиабетните средства, а също така и върху техните допълнителни възможности да повлияват описаните патофизиологични нарушения, да запазват бета-клетъчната функция по-дълго време и да намаляват сърдечносъдовите рискови фактори.

Съгласно стъпаловидния алгоритъм на EASD и ADA, при пациенти с новодиагностициран ДТ2 се препоръчва започване на терапия с метформин за постигане на прицелно ниво на HbА1с<7.0% и включване на допълваща терапия с второ антидиабетно средство (GLP-1 агонист, DPP-4 инхибитор, СУП, тиазолидиндион или инсулин), ако метформин не може да осигури достатъчен гликемичен контрол.

При случаите с новодиагностициран ДТ2, които нямат изявено сърдечносъдово заболяване, може да е по-оптимално да се постигне ниво на HbA1c7.5% подобно понижаване на HbA1c е трудно да бъде постигнато без помощта на комбинирана терапия (повечето антидиабетни средства могат самостоятелно да намаляват HbA1c с около 1-1.5%).

Инсулиновата резистентност е ключовият дефект при предиабетните състояния и при ДТ2 и играе водеща роля за прогресиращото намаление на бета-клетъчната функция, поради което глюкозо-понижаващи средства, които намаляват инсулиновата резистентност на черния дроб/скелетните мускули трябва да имат предимство.

ДТ2 е свързан с повишена честота на атеросклеротични сърдечносъдови заболявания (макроваскуларни усложнения). С оглед на това, антидиабетни средства, които имат благоприятен ефект върху сърдечносъдовите рискови фактори, са особено подходящи.

Тъй като затлъстяването е почти универсален проблем при пациентите с ДТ2, глюкозо-понижаващи средства, които водят до загуба на тегло или поне имат неутрален ефект, също са за предпочитане.

Антидиабетната лекарствена терапия не трябва да влошава подлежащите придружаващи заболявания като исхемична болест на сърцето и/или сърдечна недостатъчност.

Метформин, СУП, тиазолидинидоните (ТЗД) и аналозите на глюкагоно-подобния пептид-1 (GLP-1) понижават HbА1с със средно 1-1.5%, в зависимост дозата и от изходното ниво на HbА1с. Инхибиторите на ензима на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) имат по-слаба глюкозо-понижаваща ефикасност.

СУП на практика не коригират нито едно от осемте патофизиологични нарушения при ДТ2, имат ограничена роля за поддържането на дългосрочен гликемичен контрол (данни от UKPDS), като освен това водят до наддаване на тегло и до по-висок риск за хипогликемия. Някои, но не всички проучвания, свързват СУП и с неблагоприятни сърдечносъдови крайни резултати (12).

Поради това, на настоящия етап се наблюдава тенденция за ограничаване на тяхното приложение и за замяната им с други глюкозо-понижаващи средства, които запазват по-добре бета-клетъчната функция и/или не водят до нежелани странични ефекти като увеличение на теглото или повишена честота на хипогликемиите. Единственият аргумент в подкрепа на СУП остава тяхната по-ниска цена.

ТЗД намаляват инсулиновата резистентност на периферните мускули и черния дроб (инсулинови сенсибилизатори), но след изтеглянето на rosiglitazone от употреба в Европа и ограничаването на неговото приложение в САЩ, единственият представител на този клас, който се използва в момента, е pioglitazone.

Пиоглитазон се свързва с бета-клетъчни пролиферативни ефекти. Поради това, той се счита за антидиабетно средство, което може да коригира едновременно двойния дефект при ДТ2 - инсулинова резистентност и бета-клетъчна недостатъчност (да запазва бета-клетъчната функция). И действително, доказано е, че ТЗД имат най-дълготраен ефект за поддържане на прицелното ниво на HbА1с на фона на нисък риск за хипогликемия.

Пиоглитазон се свързва и с благоприятни ефекти върху липидния профил, с понижаване на артериалното налягане, подобряване на ендотелната функция, противовъзпалително действие, забавяне на прогресията на атеросклерозата и подобряване на неалкохолния стеатозен хепатит. В проучването PROactive терапията с него постигна и намаление на сърдечносъдовите събития.

Нежеланите странични ефекти като дозо-зависимо увеличение на теглото, задръжка на течности и периферни отоци, костни фрактури (основно при жени след менопаузата) и вероятно повишена честота на рак на пикочния мехур ограничават приложението на този медикамент. Той не е подходящ и при пациенти със сърдечна недостатъчност.

Комбинацията между метформин (инхибира чернодробната глюконеогенеза) и пиоглитазон (подобрява инсулиновата чувствителност на мускулите/черния дроб и съхранява бета-клетъчната функция) може да постигне по-дълготраен контрол на HbА1с поради адитивен механизъм на действие, който да забави отпадането на бета-клетъчната функция при минимален риск за хипогликемия. Тази комбинация може да осигури понижаване на HbА1с с 1.8% (при изходно ниво 8.6%).

За разлика от пиоглитазон и СУП, GLP-1 aналозите водят до редукция на теглото (понижават апетита, увеличават чувството за засищане и забавят изпразването на стомаха). Те коригират повече патофизиологични нарушения при ДТ2 в сравнение със СУП, както и имат по-благоприятно влияние върху някои сърдечносъдови рискови фактори. Поради своя натриуретичен ефект, GLP-1 аналозите не водят до задръжка на течности и до появата на отоци. Сходно на пиоглитазон, те се свързват със запазване на бета-клетъчната функция.

DPP-4 инхибиторите имат по-слаба глюкозо-понижаваща ефикасност отколкото GLP-1 аналозите, но са по-лесни за приложение (перорален прием). DPP4-инхибиторите се използват все по-често в комбинация с metformin поради техния неутрален ефект върху теглото и благоприятния им профил на безопасност и поносимост (минимален риск за хипогликемия).

Метформин постига леко повишение на секрецията на естествен GLP-1. В резултат на това, комбинираното прилагане на metformin и DPP4-инхибитор може да доведе до допълнително повишаване на нивата на GLP-1 и до адитивен глюкозо-понижаващ ефект.

Основно предимство на инкретин-базираните терапии пред инсулиновите секретагози са ниският риск за хипогликемия и благоприятният им ефект върху теглото (неутрален или леко понижение), което е предимство и в сравнение с пиоглитазон.

Все повече диабетни експерти са на мнение, че ако самостоятелното приложение на метформин не може за период от три до шест месеца да осигури достатъчен гликемичен контрол (HbA1c30 kg/m2) или DPP-4 инхибитор (при тези с ИТМ<30 kg/m2) отколкото инсулинов секретагог (СУП/меглинид) или ТЗД поради по-оптималното съотношение полза/риск (13).

При пациенти с ИТМ >35 kg/m2, които са резистентни към терапията с GLP-1 аналози (не могат да постигнат загуба на тегло и подобряване на гликемичния контрол), може да се обсъди провеждане на бариатрична хирургия.

Като трета стъпка, при случаи които не постигат достатъчен контрол с избраната двойна комбинирана терапия (метформин и GLP-1 аналог или DPP-4 инхибитор), може да се премине към лечение с базален инсулин (предимно с дългодействащи инсулинови аналози) и с пиоглитазон, особено при случаите с повишени нива на плазмената глюкоза на гладно или препрандиално, или със СУП/глиниди, или с прандиален/бифазен инсулин при случаите с постпрандиална хипергликемия (13).

При пациенти с ниво на HbA1c=/>9% трябва да се обсъди добавянето към метформин на базален инсулин като втора стъпка, тъй като останалите антидиабетни средства имат по-малка глюкозо-понижаваща ефикасност, ако бъдат прилагани като алтернативни средства.

Използвани източници:

1. Inzucchi S., Bergenstal R., Buse J. et al. American Diabetes Association (ADA); European Association for the Study of Diabetes (EASD). Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012;35:1364-1379 http://care.diabetesjournals.org

2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-8653 www.thelancet.com

3. Calvert J, Gundewar S., Jha S. et al. Acute metformin therapy confers cardioprotection against myocardial infarction via AMPK-eNOS-mediated signaling. Diabetes 2008; 57: 696-705 http://diabetes.diabetesjournals.org/content/57/3/696.full

4. Schimmack G, DeFronzo RA, Musi N. AMP-activated protein kinase: role in metabolism and therapeutic implications. Diabetes Obes Metab2006;8:591-602 http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1111/(ISSN)1463-1326/issues

5. Zong H, Ren JM, Young LH, et al. AMP kinase is required for mitochondrial biogenesis in skeletal muscle in response to chronic energy deprivation. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:15983-15987 www.pnas.org

6. Thule P. Mechanisms of current therapies for diabetes mellitus type 2. Adv Physiol Educ. Dec 2012; 36(4): 275-283 doi: 10.1152/advan.00094.2012

8. Stumvoll M, Nurjhan N, Perriello G еt al. Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1995;333:550-554 www.nejm.org

9. Viollet B, Guigas B, Sanz Garcia N, еt al.. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview. Clin Sci 2012; 122: 253-270 www.clinsci.org/cs/default.htm

10. Miller R. Birnbaum M. An energetic tale of AMPK-independent effects of metformin. J Clin Invest 2010; 120: 2267-2270 www.jci.org

11. DeFronzo R., Eldor R., Abdul-Ghani M. et al. Pathophysiologic approach to therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care 2013;36 (2): S127-S138 http://care.diabetesjournals.org

12. Schramm T., Gislason G., Vaag A. et al. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with and without a previous myocardial infarction: a nationwide study. Eur Heart J 2011; 32:1900-1908 http://eurheartj.oxfordjournals.org

13. Raz I. Guidelines approach to therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care 2013; 36 (Suppl. 2): S139-S144