Linagliptin вместо glimepiride като допълваща терапия при пациенти с диабет тип 2 и недостатъчен гликемичен контрол с metformin



01/06/2014

Предимства на linagliptin пред сулфонилурейния препарат:

- значително по-малък риск за хипогликемия

- липса на наддаване на тегло

Linagliptin* осигурява сходно подобрение на гликемичния контрол в сравнение с често предписвания сулфонилуреен препарат (СУП) - glimepiride, при възрастни пациенти с диабет тип 2 (ДТ2), недостатъчно контролирани с metformin, прилаган самостоятелно, показват резултатите от двeгодишно проучване (1).

Наред с това, приемът на linagliptin - инхибитор на ензима дипептидил-пептидаза-4 (DPP-4i), е бил свързан със значимо по-малко хипогликемични епизоди и със загуба на тегло (1).

В представеното мултицентрово рандомизирано, двойно-сляпо, проучване са участвали 1552 пациенти с ДТ2, на възраст от 18 до 80 години, поддържали недостатъчен гликемичен контрол със самостоятелното приложение на metformin, които в продължение на две години са получавали допълваща терапия с linagliptin (5 mg еднократно дневно) или с glimepiride (1-4 mg еднократно дневно), прилагани заедно с непроменена доза метформин.

Целта на изследователите е била да се сравни ефикасността на двете глюкозо-понижаващи средства за намаляване на нивата на гликирания хемоглобин (HbA1c), в сравнение с изходните стойности, поддържани само с метформин.

В проучването са участвали пациенти с ДТ2 от 209 клинични центрове в 16 държави, които са били с изходно ниво на HbA1c между 6.5 и 10% (средно 7.7%) на фона на монотерапия с метформин (минимална доза 1500 mg дневно). След начален период от 8 седмици, двата вида допълваща терапия (съответно с DPP-4i или със СУП) са били прилагани в продължение на две години.

Първичен краен показател за оценка на ефикасността на двата вида активно лечение е била промяната в нивата на HbА1с, а проследяването на честотата на хипогликемията и промените спрямо изходното тегло са били крайни точки за оценка на безопасността (вторични крайни резултати).

Близо 80% от включените и в двете терапевтични групи пациенти са продължили участието си до края на проучването.

В края на втората година нивата на HbAlс са били сходно понижени в групата на linagliptin (-0.36%) и на glimepiridе (-0.16%, разлика от 0.20%, 97.5%, доверителен интервал - ДИ 0.09-0.30, р=0.0004).

В това отношение linagliptin е изпълнил критерия за noninferiority в сравнение със СУП. Двата вида активно лечение са постигнали и сходна редукция на нивата на кръвната глюкоза на гладно и постпрандиално.

Честотата на хипогликемичните епизоди, обаче, се е различавала съществено в двете групи: 7% при терапия с linagliptin спрямо 36% при приложение на СУП (p<0.0001). Сред лекуваните с DPP-4i е възникнал само един епизод на тежка хипогликемия спрямо 12 случая при приемалите СУП (2%).

В групата на линаглиптин е била постигната редукция на теглото (-1.4 kg), докато приемът на глимепирид е бил свързан с наддаване на тегло (+1.3 kg, разлика от 2.7 kg).

Освен по-голямата честота на хипогликемия, при лекуваните със СУП са възникнали и повече сърдечносъдови събития (3%) отколкото при получавалите линаглиптин (2%), което означава коефициент на вероятност 0.46 (-54%, p=0.0213) също в полза на глиптина.

Допълнителни анализи от представеното проучване, в които са включени данните на всички пациенти, участвали докрая на терапевтичния период (над две години), показват, че близо четири пъти повече пациенти в групата на linagliptin са постигнали прицелните нива на HbА1с <7% при липса на хипогликемия и без повишаване на теглото в сравнение с успоредната група на лечение с glimepiride (54% спрямо съответно 23%; коефициент на вероятност 3.9, 95% довeрителен интервал - ДИ 2.6-5.7, p<0.0001) (2).

В друго рандомизирано, двойно-сляпо, мултинационално клинично проучване от фаза III, е оценен профилът на безопасност и поносимост на линаглиптин спрямо плацебо при 241 пациенти с ДТ2 на възраст =/>70 години (средно 74.9 +/-4.3 години).

Участниците в него са били с изходно ниво на HbА1с </=7% (7.8% +/-0.8) на фона на монотерапия с метформин, СУП, базален инсулин или комбинирано приложение на тези глюкозо-понижаващи средства. Лечението с линаглиптин е било прилагано за период от 24 седмици (5 mg дневно) при 162 пациенти, като промяната в изходните нива на HbА1с (първичен краен показател за оценка на ефикасността) и честотата на страничните ефекти (показател за оценка на безопасността) са били сравнени с контролна група, получавала плацебо за същия период от време (79 души).

В края на проучването линаглиптин е постигнал снижение на нивата на HbА1с с -0.64% спрямо плацебо (95% ДИ от -0.81 до -0.48, p<0.0001). Честотата на нежеланите лекарствени реакции е била сходна в двете групи - 75.9%.

Хипогликемията е била най-честото нежелано събитие - съответно 24.1% при лекуваните с линаглиптин спрямо 16.5% при получавалите плацебо, но разликата не е статистически достоверна (коефициент на вероятност 1.58, 95% ДИ 0.78-3.78, p=0.2083). Честотата на хипогликемия е била по-голяма при комбинирано приложение на линаглиптин с инсулин или със СУП.

При пациенти с ДТ2 в напреднала възраст линаглиптин е ефективно средство за понижаване на кръвната глюкоза при сравним с плацебо профил на безопасност (3).

Лечението с linagliptin не изисква адаптиране на дозата в зависимост от понижаването на бъбречната функция, нито мониториране на скоростта на гломерулната филтрация, тъй като се елиминира предимно с фецеса (>70% непроменено активно вещество и <6% се екскретират през бъбреците) (4).

Linagliptin може да бъде използван при лека (креатининов клирънс 51-80 ml/min), умерена (креатининов клирънс 31-50 ml/min) или тежка (креатининов клирънс <30 ml/min) степен на бъбречно увреждане, без да необходимо адаптиране на дозата (5).

Този DPP-4i има много ниска степен на чернодробно метаболизиране. Не се налага коригиране на неговата дозировка и при наличието на чернодробно увреждане (4). Линаглиптин не инхибира клинично значимо чернодробните CYP450 ензими, поради което не води до нежелани лекарствени взаимодействия.

Това са допълнителни предимства при възрастни пациенти, които често имат бъбречни и чернодробни увреждания или взимат различни други медикаменти поради придружаващи заболявания.

Останалите четири DPP-4i (saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin и alogliptin) изискват редуциране на дозата при нарушена бъбречна функция, в зависимост от степента на намаление на креатининовия клирънс (4).

Изводи за клиничната практика:

- Линаглиптин позволява на значително по-голям брой пациенти с ДТ2 да постигнат прицелното ниво на HbA1c <7% при липса на хипогликемия и без нададване на тегло, които означава подобряване на клиничните резултати в сравнение със СУП, прилагани и в двата случая като допълваща (втора линия) терапия с метформин. Тези резултати са в подкрепа на линаглиптин, тъй като повишената честота на хипогликемия и покачването на теглото са двете основни бариери за подобряване на гликемичния контрол и за постигане на таргетните нива на HbA1c при пациентите с ДТ2.

- Линаглиптин притежава благоприятен профил на безопасност и поносимост при пациенти с ДТ2 в напреднала възраст (=/>70 години) - популация, която се среща често в клиничната практика и типично има намалена бъбречна функция. Освен това, е свързан с много нисък риск за хипогликемия.

- Линаглиптин се прилага еднократно дневно, като не изисква намаление на дозата при случаите с бъбречно увреждане (често срещано усложнение при ДТ2) или чернодробна недостатъчност. Не води до клинично-значими лекарствени взаимодействия.

Linagliptin (5 mg, еднократно дневно) е регистриран в ЕС, включително в България, с търговското име Trajenta (таблетки) за приложение заедно с диета и физическа активност за подобряване на гликемичния контрол при пациенти с ДТ2 над 18-годишна възраст. Одобрен е да се използва и като комбинирана терапия с метформин, метформин + СУП (тройна комбинация) или с инсулин със или без метформин.

Най-често linagliptin се прилага в комбинация с metformin. Фиксираната двойна комбинация между двете глюкозо-понижаващи средства е регистрирана с търговското име Jentadueto (www.jentadueto.com).

Линаглиптин осигурява дозо-зависимо и пролонгирано инхибиране на активността на ензима дипептидил-пептидаза-4 (над 80% за период от 24 часа) (4). В резултат на това, се постига блокиране на ензимното разграждане на инкретините глюкано-подобен пептид-1 (GLP-1) и глюкозо-зависим инсулинотропен пептид (GIP).

Използвани източници:

1. Gallwitz B., Rosenstock J., Rauch J. et al. Two-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomized, double-blind, noninferiority trial. Lancet 2012; 380 (9840):475-483 DOI:10.1016/S0140.6736(12)60691-6 www.thelancet.com

2. Gallwitz B., Rosenstock J., Emser A. et al. Linagliptin is more effective than glimepiride at achieving a composite outcome of target HbA1c< 7% with no hypoglycaemia and no weight gain over 2 years. International Journal of Clinical Practice 2013; 67 (4):317-321 http://onlinelibrary.wiley.com/enhanced/doi/10.1111/ijcp.12101

3. Barnett A., Huisman H., Jones R et al. Linagliptin for patients aged 70 years or older with type 2 diabetes inadequately controlled with common antidiabetes treatments: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2013; 382 (9902):1413-1423 doi:10.1016/S0140-6736(13)61500-7

4. Hohl A., Ronsoni M., Erika Paniago Guedes E. et al. Linagliptin: DPP-4 inhibition in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Journal of Diabetes, Metabolic Disorders & Control 2014; 1 (1) http://medcraveonline.com/JDMDC/JDMDC-01-00005.php

5. Deacon C., Holst J. Linagliptin, a xanthine-based dipeptidyl peptidase-4 inhibitor with an unusual profile for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Investig Drugs 2010; 19(1): 133-140 http://informahealthcare.com/loi/eid