Fenofibrate забавя прогресията на установената диабетна ретинопатия при пациенти с диабет тип 2



01/06/2014

Проучванията FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) и ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Eye установиха, че fenofibrate* може да играе важна роля за превенция на прогресията на установената диабетна ретинопатия при пациентите с диабет тип 2, намалявайки риска с 30-40% в сравнение с плацебо

Пролиферативната диабетна ретинопатия (PDR) е най-често срещаното застрашаващо зрението усложнение, при диабет тип 1 (ДТ1), докато диабетният макулен едем (DME) е водещата причина за загуба на зрителна острота при диабет тип 2 (ДТ2).

Добрият гликемичен контрол (постигането на по-ниски нива на гликиран хемоглобин (HbА1с) намалява риска за поява и прогресия на диабетната ретинопатия (DR), доказаха двете дългогодишни проспективни проучвания - DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) при ДТ1, и UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) - при ДТ2.

Тези резултати бяха потвърдени и от по-новото проучване ACCORD Eye (2010 година), което също установи значима разлика в прогресията на това свързано с диабета очно усложнение между групата на интензивен гликемичен контрол спрямо тази на стандартни грижи (1).

В ACCORD Eye (подпроучване на ACCORD) приложението на fenofibrate (160 mg дневно при скорост на гломерулна филтрация - GFR =/>50 ml/min и 54 mg дневно при GFR 30-<50 ml/min, с преустановяване на приема при спадане на GFR <30 ml/min) заедно със simvastatin при пациенти с ДТ2 бе свързано с намаление на вероятността за прогресия на DR с 33% за период от четири години в сравнение със самостоятелното приложение на статина.

Наред с това, терапията с fenofibrate (PPAR-alpha агонист) е довела до увеличение на HDL холестерола и до понижение на триглицеридите в сравнение с плацебо, като този ефект е бил независим от степента на гликемичния контрол. Тези данни отново подкрепиха предположението, че дислипидемията също участва в патогенезата на DR.

Приложението на fenofibrate не е довело до сигнификантно допълнително понижение на нивата на серумния холестерол. Поради това не може да се изключи благоприятно влияние на медикамента върху нелипидни механизими за развитие и прогресиране на DR като възпаление, ендотелна дисфункция и секреция на съдов ендотелен растежен фактор (VEGF), водещ до повишено образуване на нови съдове.

Авторите на ACCORD Eye заключиха, че липидомодулиращото средство fenofibrate може да бъде ефективно за превенция на прогресията на установената DR при пациенти с ДТ2, което трябва да се има предвид при случаите с препролиферативна DR и/или диабетна макулопатия и особено при тези с DME, изискващ лечение с лазерна фотокоагулация.

Резултатите от проучването FIELD, публикувани през 2007 година, показаха, че приложението на fenofibrate (200 mg дневно) за период от пет години отлага нуждата от лазерна терапия поради PDR и DME при пациенти с ДТ2 и предхождаща DR (2). Необходимият брой пациенти, които трябва да бъдат лекувани, за да се избегне един случай на лазерна терапия, е 17 души, а за да избегне по-нататъшната прогресия на заболяването - 9 души.

Тези ползи изглежда не зависят от промените в липидния профил, тъй като не са установени значими промени в концентрациите на HDL холестерола и на триглицеридите при участниците.

Роля на контрола на кръвната глюкоза и артериалното налягане

Постигането на оптимален контрол на кръвната глюкоза и артериалното налягане (АН) при пациентите с DR са обща цел на ендокринолози/диабетолози, общопрактикуващи лекари и офталмолози (мултидисциплинарен подход).

В проучването UKPDS, рискът за микровакуларни усложнения при пациентите с новодиагностициран ДТ2 бе свързан със степента на хипергликемията и артериалната хипертония (независими фактори, с адитивно действие), като всяко понижение на гликирания хемоглобин (HbA1с) с 1% и всяко намаление на систолното АН с 10 mmHg са довели до намаление на риска за развитието на тези усложнения със съответно 37% и 11%.

Безопасността на интензивната терапия за постигане на стриктен гликемичен контрол при пациентите с ДТ2 бе поставена под въпрос не от гледна точка на офталмолозите, а поради повишената честота на тежка хипогликемия и неблагоприятни сърдечносъдови събития, включително повишена смъртност (в проучването ACCORD, което бе преустановено поради тази причина предсрочно). В резултат на това, при възрастни пациенти с ДТ2 и с придружаващи сърдечносъдови заболявания се поставиха по-умерени цели за гликемичен контрол.

В UKPDS стриктният контрол на АН бе свързано с намаляване на риска за прогресия на ретинопатията с около една трета, загубата на зрение - с около една втора и нуждата от лазерна терапия - с една трета.

Резултатите от клиничото проучване ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease) и подпроучването ACCORD Eye, за разлика от 20-годишното проследяване в UKPDS, показаха, обаче, че контролът на АН има ограничен ефект за превенция на DR.

Едно от възможните обяснения затова разминаване в резултатите, е в кратката продължителност на ACCORD Eye (около 5 години) в сравнение с UKPDS (20 години).

Възможно е също така агресивните цели за понижаване на систолното АН в ACCORD Eye (<120 mmHg) в сравнение с по-умерените прицелни стойности в UKPDS (<150 mmHg) да са имали неблагоприятно влияние върху измененията в ретината. В ACCORD Eye в групата на стандартне контрол на АН са поддържани средни стойности на систолното АН около 133 mmHg, които може би са напълно достатъчни, за да се постигне превенция на очните изменения при пациентите с ДТ2.

Резултатите от проучването DIRECT посочиха, че петгодишното приложение на ангиотензин рецепторния блокер candesartan при пациенти с ДТ1 намалява честотата на поява на DR с 18-35% (първична превенция - DIRECT-Privent 1), но не предотвратява прогресията на вече установената DR (вторична превенция - DIRECT-Protect-1) (5).

Обратно, при пациенти с ДТ2 лечението с candesartan (32 mg дневно) за период от средно 4.7 години (DIRECT-Protect-2) е довело до значима регресия на измененията с 34% при участниците с лека степен на DR (6).

Други терапевтични възможности

В основата на патогенезата на диабетната ретинопатия са микроангиопатията и капилярната оклузия, водещи до излив от малките съдове и нарушение на кръвно-ретинната бариера с поява на хеморагии, ексудати и едем в очното дъно.

Оклузията на микросъдовете и исхемията са причина за появата на „памуковидни” ексудати (cotton wool spots), капилярни промени, артерио-венозни шънтове и неоваскуларизация (образуване на нови съдове). Повишеното ниво на VEGF е един от главните ангиогенни фактори, участващи в патогенезата на диабетна ретинопатия.

Моноклоналното анти-VEGF антитяло ranibizumab е с доказана ефективност при DME, като неговото интравитреално приложение (директно инжектиране в стъкловидното тяло) не само запазва, но и подобрява зрителната острота (в проучванията RIDE и RISE) (7).

Роля на дислипидемията в развитието на ретинната и макулната ексудация

Пациентите с комбинирана дислипидемия, но не и тези с фамилна хиперхолестеролемия, имат по-висока честота на ретинни нарушения. Това означава, че повишеният холестерол и триглицериди може би участват в патогенезата на ретиноваскуларните лезии, водещи в крайна сметка до диабетна ретинопатия.

Повишените нива на общ холестерол, LDL холестерол и триглицериди се свързват с прогресиране на ретинопатията и с развитие на PDR и DME.

Освен това, високото съотношение общ холестерол/HDL холестерол и повишаването на LDL холестерола води до развитие на клинично значим DME.

В допълнение, определянето на липопротеиновите подкласове с помощта на магнитно резонансно изобряване установява положителна връзка между тежестта на ретинопатията и нивата на триглицеридите и повишената концентрация на малки LDL частници с висока плътност и отрицателна зависимост с високата концентрация на HDL холестерола.

Липидопонижаващата терапия може да намали последствията от DR, особено ексудативните промени и макулния едем.

Проучването CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), включващо 2838 пациенти и среден период на проследяване от 3.9 години, установи, че лечението със статин (atorvastatin 10 mg дневно) води, в сравнение с плацебо, до намалено използване на лазерна терапия, без обаче да повлиява прогресията на DR.

В ACCORD Eye e прилаган simvastatin в дози 20 и 40 mg дневно съответно за първична или вторична превенция на DR.

Обобщаването на резултатите от CARDS и ACCORD Eye показва, че статините, прилагани самостоятелно, имат малка роля за превенция на прогресията на DR.

Проучването ACCORD Eye потвърди, че добавянето на липидомодифициращото средство fenofibtate към терапията със simvastatin може да бъде от допълнителна полза за превенция на DR.

Механизъм на действие на fenofibrate

Като агонист на PPAR-alpha рецепторите, fenofibrate има благоприятни ефекти върху липидните показатели - понижава нивата на триглицеридите и повишава нивото на HDL холестерола.

Наред с това, фенофибрат подобрява ендотелната дисфункция при пациенти с ДТ2 и дислипидемия.

Вероятно, той има и директни противовъзпалителни ефекти, променайки експресията на редица цитокини и адхезионни молекули.

Проучвания in vitro показаха, че фенофибрат понижава експресията на VEGF mRNA в човешки ретинни ендотелни клетки.

Фенофибрат, независимо от отговорния за това механизъм, може да бъде ефективно средство за превенция на прогресията на установената DR при пациенти с ДТ2, като той е подходащ при случаите с препролиферативна DR и/или с диабетна макулопатия, особено при тези с DME, налагащ лазерна терапия.

Той трябва да се използва и при пациенти с начална DR, засягаща единствено око (или око, което е с по-запазено зрение), или при случаи с макулопатия и незадоволителен отговор към лазерната терапия или когато провеждането на тази терапия е невъзможно поради лезии на макулата, които са много близко до фовеята (нейната централна зона).

Разбира се, проведена навреме, преди ретината да е сериозно увредена, лазерната терапия e средство на първи избор за лечение на PDR (панретинална фотокоагулация) и DME (фокална фотокоагулация), тъй като е доказано най-ефективна за запазване на зрението. Нейните възможности, обаче, за въстановяване на вече загубено зрение са минимални. В това отношение, новите терапии като интравитреално приложение на VEGF инхибитора ranibizumab могат да бъдат от допълнителна полза при пациентите с DME.

Д-р Олберк ИБИШЕВ

* fenofibrate (Lipanthyl, Abbott) е регистриран в България

За допълнителна информация:

Новости в лечението за диабетната ретинопатия. МД, бр. 7, Ноември 2010 www.spisaniemd.bg

Използвани източници:

1. Chew E., Ambrosius W., Davis M. et al. ACCORD Study Group; ACCORD Eye Study Group. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes. N Engl J Med 2010;363:233-244 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMx120081

2. Keech A., Mitchell P., Summanen P. et al. FIELD study investigators. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 1687-1697 www.thelancet.com

3. Wright A., Dodson P. Medical management of diabetic retinopathy. Eye 2011; 25(7):843-849 www.nature.com/eye

4. Lamoureux E., Wong T. Diabetic retinopathy in 2011: Further insights from new epidemiological studies and clinical trials. Diabetes Care 2011; 34 (4):1066-1067 http://care.diabetesjournals.org/content/34/4/1066.full

5. Wright A., Dodson P. Diabetic retinopathy and blockade of renin-angiotensin system: new data from the DIRECT study programme. Eye 2010; 24: 1-6.

6. Sjolie A., Klein R., Porta M. et al. DIRECT Programme Study Group. Effect of candesartan on progression and regression on retinopathy in type 2 diabetes mellitus (DIRECT-Protect 2): a randomised placebo-conrolled trial. Lancet 2008; 372: 1385-1393

7. Ehrlich J., Domalpally A., Yau L. et al. Effects of intravitreal ranibizumab on diabetic retinopathy severity: 36 month data from the RISE and RIDE phase III trials. Presented at the 2013 Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO); May 5-9, 2013; Seattle, Washington. Abstract 4028 http://www.theophthalmologyreport.com/ARVO2013/bhaleeya.php