Захарен диабет и болести на щитовидната жлеза



01/12/2013

Щитовидните заболявания и захарният диабет са двете най-често срещани ендокринопатии в клиничната практика. Взаимното влияние между двете състояния e обект на научни изследвания още от 60-те години на миналия век. От една страна, щитовидните хормони участват във въглехидратния метаболизъм и функцията на панкреса, а от друга - диабетът повлиява тиреоидната функция (1, 2).

При пациентите със захарен диабет (ЗД) има по-висока честота на тиреоидни заболявания в сравнение с останалата популация. Тъй като наличието на едно органно-специфично автоимунно заболяване е рисков фактор за развитие на друго такова и щитовидните нарушения са най-чести при жените, не е изненадващо, че над 30% от жените със ЗД тип 1 (ЗДТ1) имат съпътстваща тиреоидна патология.

Честотата на постпарталния тиреоидит при пациентките със ЗД е три пъти по-голяма от тази при останалите жени. Доказана е също по-висока честота на щитовидни заболявания сред хора със ЗД тип 2 (ЗДТ2), като хипотиреоидизмът е най-честото от тях (3).

Когато настъпи тиреоидна дисфункция, се нарушава и глюкозният баланс. Инсулиновата резистентност, главно асоциирана със засилена чернодобна глюконеогенеза, е една от характеристиките на излишеството на щитовидни хормони в организма и обяснява защо глюкозният контрол се влошава ако пациентът развие хипертиреоидизъм.

Повишените нива на тиреоидните хормони водят до хипергликемия поради по-бърза и усилена стомашночревна глюкозна абсорбция, повишаване на нивата на неестерифицираните мастни киселини, които са субстрат за глюконеогенеза, и индукция на хиперпроинсулинемия и хиперинсулинемия при намалена хепатална инсулинова чувствителност.

Увеличената ендогенна глюкозна продукция и повишената гликогенолиза в черния дроб са основен фактор за нарушение на въглехидратния толеранс. Развива се постепенно и периферна инсулинова резистентност с персистираща хиперинсулинемия, въпреки повишения инсулинов клирънс (4-6).

При хипотиреоидизъм, глюкозната хомеостаза също е повлияна, макар и клиничната му изява да е по-малко изразена. При хипотиреоидните пациенти има директни доказателства за намален инсулинов клирънс и намален метаболитен клирънс на глюкозата. Инсулинова резистентост се наблюдава и при клинично изявените, и при субклиничните форми на тиреоидната хипофункция (7).

При пациенти със ЗД и еутиреоидизъм серумните нива на Т3 (трийодтиронин), базалните нива на ТСХ (тироид-стимулиращ хормон, тиреотропин) и отговорът на ТСХ към ТРХ (тиреотропин рилизинг хормон) могат да са повлияни от гликемичния статус. Болните със ЗД (тип 1 и тип 2) и лош гликемичен контрол могат да индуцират "ниски серумни нива на Т3" - общ и свободен Т3 (сТ3), повишение на обратния Т3, но почти нормални концентрации на Т4 (тироксин Т4) и ТСХ.

Ниските Т3 нива са отговорни за периферната конверсия на Т4 до Т3. Лошо контролираният ЗД може също да доведе до нарушен ТСХ отговор към ТРХ и загуба на нормалния нощен пик на ТСХ.

ТСХ отговорът и ниският Т3 могат да се нормализират при подобрение на гликемичния контрол, но нормалният нощен пик на ТСХ не може да се възстанови при С-пептид негативни пациенти (8-10).

Добре известно е, че инсулиновата резистентност (ИР) и компенсаторната хиперинсулинемия са ключови фактори в патогенезата на ЗДТ2 (11). Скорошни проучвания показаха връзката между ИР и тиреоидните функционални и морфологични нарушения, което повдига въпроса дали нарушеният глюкозен метаболизъм (който е крайното последствие от ИР) повлиява щитовидната морфология (12, 13).

В проучване на екип от Baskent University в Анкара е изследвана връзката между нарушения глюкозен метаболизъм като рисков фактор за увеличен обем на тиреоидеята и преобладаване на щитовидни нодули в област с лек до умерен йоден дефицит.

Установено е, че серумните нива на ТСХ са по-високи при пациенти със ЗДТ2 отколкото при тези с пре-диабет и здравите контроли. Също така, нивата на ТСХ са сигнификантно свързани с индекса на телесна маса (ИТМ) и обиколката на талията. Някои хуморални или хормонални медиатори от мастната тъкан стимулират хипоталамо-хипофизо-щитовидната ос към повишена секреция на ТСХ (14).

Пре-диабетици и пациентите със ЗДТ2 имат увеличени обеми на щитовидната жлеза и по-висок риск за формиране на нодули. ТСХ е главният регулатор на растежа и диференциацията на тиреоидните клетки (15). Във взаимодействие с инсулин или с инсулиноподобния растежен фактор 1 (IGF-1), ТСХ стимулира клетъчния цикъл и пролиферация (16).

IGF-1 е важен хипертрофичен и поддържащ клетъчния цикъл фактор при някои клетъчни типове. Системата на IGF се състои от два лиганда (IGF-1 и 2), които са силно хомоложни на инсулина, и от два рецептора - IGF-1R и IGF-2R, като IGF-1R има хомоложна структура с инсулиновия рецептор (17).

Инсулин/IGF-1 сигналната система се свързва с промяна в регулацията на тиреоидната генна експресия и може да бъде разглеждана като допълнителен важен фактор в тиреоцитната пролиферация и диференциация (18, 19).

Така, високите циркулиращи нива на инсулин, в състояние на нарушен глюкозен метаболизъм, могат да предизвикат повишена тиреоидна пролиферация и образуване на нодули.

Щитовидните хормони могат да въздействат върху въглехидратния метаболизъм чрез тяхното взаимодействие с адипоцитокините и чревните хормони. Сред адипоцитокините, адипонектинът се секретира в най-голямо количество от мастната тъкан и повишава чувствителността към инсулин.

Ниските нива на адипонектин се свързват с по-висок риск за развитие на ЗДТ2. Адипонектинът и тиреоидните хормони имат някои подобни ефекти като редуциране на телесната мазнина чрез повишаване на термогенезата и липидното окисление (20).

Предполага се, че адипонектинът може да повлияе продукцията на щитовидни хормони чрез взаимодействието му с gC1q рецептора в тиреоцитните митохондрии (21). От друга страна е доказано, че Т3 проявява инхибиторен ефект върху експресията на мРНК в бяла мастна тъкан при плъхове (22).

Някои проучвания показват, че нивата на адипонектин са повишени при хипертиреоидизъм (23-25), докато в други изпитвания те са непроменени при излишество на щитовидни хормони (26, 27).

Лептинът е друг хормон, секретиран от адипоцитите, който регулира разхода на енергия и телесното тегло. Има научни публикации, че е възможна връзка между него и щитовидните хормони, чрез влиянието му върху негативната обратна връзка на тиреоидните хормони и експресия на ТРХ.

Лептинът може също директно да влияе върху ТРХ невроните чрез лептиновите рецептори на тези клетки (28). Серумните нива на лептин са увеличени при пациентите със ЗДТ2 (29), като секрецията му нараства експоненциално с нарастване на мастната тъкан и инсулина (30).

Така, повишената мастна тъкан заедно с ИР при пациенти със ЗДТ2 може да доведе до повишени серумни нива на ТСХ чрез влияние върху серумните нива на лептина (31).

Връзката между лептина и щитовидните хормони е изследвана в редица проучвания. Някои от тях показват намалени нива на лептин при хипертиреоидизъм (32), докато други подозират непроменени нива (33-35).

Подобни резултати са установени и при болни с хипотиреоидизъм. От друга страна, чрез усилване на активността на тип 1 йодтиронин 5-дейодиназата, лептинът може да повиши нивата на Т3 в циркулацията (36).

Грелинът се секретира от фундуса на стомаха и упражнява диабетогенен ефект чрез намаляване на секрецията на инсулин сензитиращия хормон адипонектин (37). Грелиновите нива са по-ниски при хора със затлъстяване и със ЗДТ2 (38).

Намалени нива на грелин се подозират при хипертиреоидни пациенти (39, 40), като тези нива се нормализират след медикаментозно лечение на хипертиреоидизма (41-43). Интересно е, че при тиреоидна дисфункция грелиновите нива корелират повече с инсулиновата резистентност, отколкото с приема на храна (44).

Хипертиреоидизмът е свързан с ИР и хиперинсулинемията потиска нивата на грелин (45). Намалени нива на хормона са подозирани при хипотиреоидни пациенти и тези нива се нормализират след заместително лечение с Л-тироксин (41, 46).

Лечението на ЗД също оказва влияние върху щитовидния статус. Доказано е, че сулфонилурейните препарати могат да потиснат синтеза на тирeоидни хормони (47). Прилагането на метформин може да редуцира тиреотропиновите нива при диабетици с първичен хипотиреоидизъм на заместително лечение. От друга страна, тиазолидиндионите се свързват с по-висока честота на тиреоид-асоциираната офталмопатия (ТАО) (48).

Прилагането на статини при диабетици също трябва да е с повишено внимание. Миопатията е много по-честа при статиново лечение на болни с диабет с недиагностициран хипотиреоидизъм (49).

Проучване върху 66 пациенти с бенигнени тиреоидни нодули показа, че метформин сигнификантно намалява размера на нодулите при болни с ИР в рамките на 6-месечно лечение.

Паралено на спадането на ТСХ, възлите намаляват обема си с 30% при монотерапия с метформин и с 55% при добавяне на метформин към стабилизирана доза L-тироксин (50).

При развитие на ЗД при еутиреоидни пациенти се променят функционалните тиреоидни тестове без клинична изява на дисфункция. При болни с ТАО, рискът за загуба на зрението е повишен и шансът за възстановяване е намален при съпътстващ диабет.

Когато се появи хипертиреоидизъм в състояние на еугликемия, 2-3% от тези пациенти могат да развият ЗД. Хипертиреоидизмът се изявява с влошен гликемичен контрол, а хипотиреоидизмът повишава податливостта към хипогликемия (51).

Тиреоидната дисфункция е относително честа при пациенти със ЗД и може да предизвика значими метаболитни усложнения. Поради това, при всички диабетици е необходим скрининг за отклонения в хормоналната продукция и автоимунния статус на щитовидната жлеза (52).

Доц. д-р Ивона Даскалова, дмн

д-р Мила Арнаудова

д-р Цветелина Тотомирова

Клиника по ендокринология

ВМА - София

Използвани източници:

1. Feely J., Isles T. Screening for thyroid dysfunction indiabetics. British Medical Journal 1979; 1 (6179):1678

2. Gray R., Irvine W., Clarke B. Screening for thyroiddysfunction in diabetics. BMJ 1979; 2 (6202):1439

3. Wu P. Thyroid disease and diabetes. Clinical Diabetes, 2000;18,1

4. Lambadiari V., Mitrou P., Maratou E. et al. Thyroid hormonesare positively associated with insulin resistance early in thedevelopment of type 2 diabetes. Endocrine 2010; 39:28-32

5. Brenta G. Diabetes and thyroid disorders. British Journal of Diabetes and Vascular Disease 2010; 10:172-177

6. Potenza M., Via M., Yanagisawa R. Excess thyroid hormoneand carbohydrate metabolism.Endocrine Practice, 2009; 15:254-262

7. Maratou E., Hadjidakis D., Kollinas A. et al. Studies of insulin resistance in patients with clinical and subclinical hypothyroidism. European Journal of Endocrinology 2009; 160:785-790

8. Schlienger J., Anceau A., Chabrier G. et al. Effect of diabetic control on the level ofcirculating thyroid hormones. Diabetologia 1982; 22:486-488

9. Donckier J. Endocrine diseases and diabetes. In: Textbook of Diabetes mellitus. Pickup JC, Williams G (eds), Blackwell Publishing Company, Chichester, 2003: 27.1-27.25

10. Coiro V., Volpi R., Marchesi C. et al. Influence ofresidual C-peptide secretion on nocturnal serum TSHpeak in well-controlled diabetic patients. Clin.Endocrinol 1997; 47: 305-310

11. American Diabetes Association. Diagnosis and classificationof diabetes mellitus. Diabetes Care 2008;1(Suppl 1):S55-60

12. Rezzonico J., Rezzonico M., Pusiol E. et al. Introducing the thyroid gland as another victim of the insulin resistance syndrome. Thyroid 2008;18:461-4

13. Junik R., Kozinski M., Debska-Kozinska K. Thyroid ultrasound in diabetic patients without overt thyroid disease. Acta Radiol. 2006;47(7):687-91

14. Rosenbaum M., Hirsch J., Murphy E. et al. Effects of changes in body weight on carbohydrate metabolism, catecholamineexcretion, and thyroid function. Am J Clin Nutr 2000;71:1421-32

15. Rapoport B., Chazenbalk G., Jaume J. et al. The thyrotropin(TSH) receptor: interaction with TSH and autoantibodies. Endocr Rev 1998;19:673-716

16. Kimura T., Van Keymeulen A., Golstein J. et al. Regulation ofthyroid cell proliferation by TSH and other factors: a critical evaluation of in vitro models. Endocr Rev 2001;22:631-56

17. Riedemann J., Macaulay V. IGF1R signalling and its inhibition. Endocr Relat Cancer 2006;13(Suppl 1):S33-43

18. Mohan S., Baylink D., Pettis J. Insulin-like growth factor (IGF)-binding proteins in serum - do they have additional roles besides modulating the endocrine IGF actions? J Clin EndocrinolMetab 1996;81:3817-20

19. Santisteban P., Acebron A., Polycarpou-Schwarz M. et al. Insulin and insulin-like growth factor I regulate a thyroid-specific nuclear protein that binds to the thyroglobulin promoter. Mol Endocrinol 1992;6:1310-7

20. Ahima R., Qi Y., Singhal N. et al. Brain adipocytokine action and metabolicregulation. Diabetes 2006; 55 (2):S145-S154

21. Fernandez-Real J., Lopez-Bermejo A., Casamitjana R., Ricart W. Novel interactions of adiponectin with the endocrine system and inflammatory parameters. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2003; 88 (6): 2714-2718

22. Cabanelas A., Cordeiro A., Santos Almeida N. et al. Effect of triiodothyronine on adiponectin expression and leptin release by white adipose tissue of normal rats. Hormoneand Metabolic Research 2010; 42 (4):254-260

23. Yaturu S., Prado S., Grimes S. Changes in adipocyte hormones leptin, resistin, and adiponectin in thyroid dysfunction. Journal of Cellular Biochemistry 2004; 93 (3):491-496

24. Saito T., Kawano T., Saito T. et al. Elevation of serumadiponectin levels in Basedow disease. Metabolism 2005; 54 (11):1461-1466

25. Yu H., Yang Y., Zhang M. et al. Thyroid status influenceon adiponectin, acylation stimulating protein (ASP) andcomplement C3 in hyperthyroid and hypothyroid subjects. Nutrition and Metabolism 2006; vol. 3, article no. 13

26. Iglesias P., Alvarez Fidalgo P., Codoceo R., Diez J. Serum concentrations of adipocytokines in patients with hyperthyroidism and hypothyroidism before and after control of thyroid function. Clinical Endocrinology 2003; 59, (5): 621-629

27. Altinova A., Toruner F., Akturk M. et al. Adiponectin levels and cardiovascular risk factors in hypothyroidism and hyperthyroidism. Clinical Endocrinology 2006; 65(4):530-535

28. Zimmermann-Belsing T., Brabant G., Holst J. et al. Circulating leptin and thyroid dysfunction. Eur J Endocrinol 2003;149:257-71

29. Leonhardt U., Ritzel U., Schaеfer W. et al. Serum leptin levels in hypo- and hyperthyroidism. Journal of Endocrinology 1998; 157 (1):75-79

30. Lewandowski K., Randeva H., O`Callaghan C. et al. Effects of insulin and glucocorticoids on the leptin system are mediated through free leptin. Clin Endocrinol 2001;54:533-9

31. Menendez C., Baldelli R., Camina J. et al. TSH stimulates leptin secretion by a direct effect on adipocytes. J Endocrinol 2003;176:7-12

32. Pinkney J., Goodrick S., Katz J. et al. Leptin and the pituitary-thyroid axis: a comparative study in lean, obese, hypothyroid and hyperthyroid subjects. Clinical Endocrinology 1998; 49 (5):583-588

33. Valcavi R., Zini M., R. Peino R. et al. Influence of thyroid status on serum immunoreactive leptinlevels. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1997; 82 (5):1632-1634

34. Corbetta S., Englaro P., Giambona S. et al. Lack of effects of circulating thyroid hormone levels on serum leptin concentrations. EuropeanJournal of Endocrinology 1997; 137 (6):659-663

35. Leonhardt U., Ritzel U., Schafer G. et al. Serum leptin levels in hypo- and hyperthyroidism. Journal of Endocrinology 1998; 157 (1):75-79

36. Jilkova Z., Pavelka S., Flachs P. et al. Modulation of type I iodothyronine 5`-deiodinase activity in white adipose tissue by nutrition: possible involvement of leptin. Physiological Research 2010;59 (4):561-569

37. Cummings D., Shannon M. Roles for ghrelin in the regulation of appetite and body weight. Archives of Surgery 2003; 138 (4):389-396

38. Flanagan D., Evans M., Monsod T. et al. The influence of insulin on circulating ghrelin. American Journal of Physiology 2003; 284 (2):E313-E316

39. Altinova A., Toruner F., Akturk M. et al. Reduced serum acylated ghrelin levels in patients with hyperthyroidism. Hormone Research 2006; 65 (6):295-299

40. Riis A., Hansen T., Moller N. et al. Hyperthyroidism is associated with suppressed circulating ghrelin levels. Journal of Clinical Endocrinologyand Metabolism 2003; 88 (2):853-857

41. Braclik M., Marcisz C., Giebel S., Orzel A. Serum leptin and ghrelin levels in premenopausal women with stable bodymass index during treatment of thyroid dysfunction. Thyroid 2008; 18 (5): 545-550

42. Theodoropoulou A., Psyrogiannis A., Metallinos I. et al. Ghrelin response to oral glucose load in hyperthyroidism, before and after treatment with antithyroid drugs. Journal of Endocrinological Investigation 2009; 32 (2):94-97

43. Rojdmark S., Calissendorff J., Danielsson O., Brismar K. Hunger-satiety signals in patients with graves` thyrotoxicosis before, during, and after long-term pharmacological treatment. Endocrine 2005; 27 (1): 55-61

44. Gimenez-Palop O., Gimenez-Perez G., Mauricio D. et al. Circulating ghrelin in thyroid dysfunction is related to insulin resistance and not to hunger, food intake or anthropometric changes. European Journal of Endocrinology 2005; 153 (1):73-79

45. Saad M., Bernaba B., Hwu C. et al. Insulin regulates plasma ghrelin concentration. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2002; 87 (8):3997-4000

46. Gjedde S., Vestergaard E., Gormsen L. et al. Serum ghrelin levels are increased in hypothyroid patients and become normalized by L-thyroxine treatment. Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism 2008; 93 (6): 2277-2280

47. Brown J., Solomon D. Mechanism of antithyroid effects of a sulfonylurea in the rat. Endocrinology 1958;63:473

48. Starkey K., Heufelder A., Baker G. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma in thyroid eye disease: contra indication for thiazolidinedione use? J Clin Endocrinol Metab 2003;88:55-9

49. Venero C., Thompson P. Managing statin myopathy. Endocrinol Metab Clin North Am, 2009;38:121-36

50. Rezzonico J., Rezzonico M., Pusiol E et al. Metformin treatment for small benign thyroid nodules in patients with insulin resistance. Metabolic Syndrome and Related Disorders 2010;9:69-75

51. Sathish R., Mohan V. Diabetes and thyroid disease. Int J Diab Dev Countries 2003, Vol. 23

52. Kadiyala R., Peter R., Okosieme O. Thyroid dysfunction in patients with diabetes: clinical implications and screening strategies. Int J Clin Pract 2010; 64 (8):1130-1139