Предимства на рецепторните агонисти на GLP-1 за лечение на диабет тип 2



01/12/2013

Захарният диабет тип 2 (ДТ2) е прогресиращо нарушение в глюкозния метаболизъм, поради което постигането и поддържането на оптималнтия за всеки пациент контрол на кръвната глюкоза налага прилагането на стъпаловиден терапевтичен алгоритъм.

Първа линия (начална) терапия:

- промяна в стила на живот

- metformin

Допълнителна (комбинирана) фармакологична терапия:

- индивидуализиран избор между пет различни класове антидиабетни средства, ако началната терапия не е постигнала след три месеца определеното при конкретния пациент прицелно ниво на гликирания хемоглобин (HbА1с): сулфонилурейни производни, тиазолидиндиони (pioglitazone), инхибитори на дипептидил пептидаза-4, рецепторни агонисти на глюкагоно-подобния пептид-1 и инсулин (най-често базален инсулин)

- рецепторните агонисти на глюкагоно-подобния пептид-1 (GLP-1*) са единствените глюкозо-понижаващи средства от посочените пет групи, които водят до загуба на тегло - поради това те са подходящи при пациенти, при които редукцията на теглото е водеща цел

Рецепторните агонисти на глюкагоно-подобния пептид-1 (GLP-1 RA*) имат сходна ефективност за понижаването на HbA1c с тази на класическите антидиабетни средства като metformin, сулфонилурeйни препарати (СУП)/меглиниди и тиазолидиндиони, като превъзхождат в това отношение инхибиторите на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4*) и алфа-глюкозидазните инхибитори, които имат по-умерен глюкозо-понижаващ ефект.

GLP-1 рецепторните агонисти като exenatide, liraglutide и ехеnatide с удължено освобождаване**, постигат значимо понижаване на HbA1c.

Данни за профила на ефективност на exenatide за еднократно седмично приложение предоставя програмата от клинични проучвания DURATION***, в които този GLP-1 RA с удължено освобождаване е прилаган в различни режими на лечение на ДТ2 - като монотерапия и като компонент на двойна или тройна комбинирана терапия. Обединеният анализ на резултатите показва, че дългодействащият exenatide постига редукция на изходното ниво на HbA1c с около 1.5% и на теглото с 2-3 kg.

При директното сравняване на три режима за двойна комбинирана терапия (данни от проучването DURATION-2), еxenatide (един път седмично), прилаган в допълнение на metformin, постига значимо по-голямо понижаване на HbA1c отколкото добавянето на DPP-4 инхибитора sitagliptin, като екзенатид притежава и уникалното предимство да намалява телесното тегло.

Основните предимства на GLP-1 RA, извън постигания от тях значим гликемичен контрол, са минималният риск за хипогликемия - почти сравнима с плацебо честота (ако не се комбинират със СУП или с базален инсулин; exenatide ER не се прилага с базален инсулин), и понижаващият теглото ефект.

GLP-1 RA не могат да предизвикат хипогликемия за разлика от СУП и инсулин. Поради това, приложението на GLP-1 RA се свързва с много по-ниска честота на хипогликемия отколкото е очакваната за постиганата степен на контрол на HbA1c.

Намалението на HbA1c с около 1%, осигурено от СУП, инсулин или тиазолидиндион, води до увеличаване на теглото с около 1-4 kg. Обратно, приложението на GLP-1 RA води до редукция на теглото, въпреки значимото подобряване на гликемичния контрол.

Понижаващият теглото ефект на GLP-1 агонистите по-вероятно се дължи на увеличаване на чувството на засищане и намаляване на апетита, а не на нежеланите странични гастроинтестинални ефекти (гадене в началото на терапията с тях), тъй като постигната загуба на тегло се задържа трайно (данни от проучвания с една-две години проследяване), докато гаденето отзвучава с течение на времето.

GLP-1 RA са най-подходящи при пациенти с ДТ2, при които началната терапия с metformin не може да поддържа самостоятелно прицелното ниво на HbA1c, и които освен това имат:

- Нужда от значително понижаване на HbA1c за постигане на прицелното ниво, но при които хипогликемията е особено нежелана

- Затлъстяване, поради което загубата и контролът на теглото са важни цели

Пациентите с подобен фенотипен профил са по-неподходящи за включването на инсулин. При тях може алтернативно да се добави GLP-1 RA на всеки етап, когато не може да бъде поддържано прицелното ниво на HbA1c (двойна или тройна комбинирана терапия).

GLP-1 RA са разработени с цел да се използват предимствата на инкретиновата система - те представляват инкретинови миметици (имитират действието на естествения инкретин GLP-1, който се освобождава от клетките на илеума след прием на храна).

За разлика от естествения човешки GLP-1, който има много кратък полуживот (около 1.5-2 минути), GLP-1 RA са устойчиви на действието на ензима DPP-4 (не се инактивират от този естествен метаболитен път).

Рецепторните агонисти на GLP-1 се инжектират подкожно като: liraglutide (аналог на човешкия инкретин) се прилага един път дневно, а exenatide (синтетична версия на exendin-4) - два пъти дневно или един път седмично (лекарствена форма с удължено освобождаване)*.

Те подобряват глюкозо-зависимия биосинтез на инсулин от бета-клетките на панкреса, намаляват постпрандиалната секреция на глюкагон от алфа-клетките на панкреаса (и глюкагон-зависимата чернодробна продукция на глюкоза), забавят изпразването на стомаха, повишават чувството за засищане и понижават апетита.

Крайният нетен резултат е подобряване на гликемичния контрол и редукция на теглото. Подобен профил на действие не се наблюдава при нито един друг вид антихипергликемични средства.

Друг интересен извънпанкреасен ефект на GLP-1 RA е потенциалното им действие върху сърдечносъдовата система. Те се свързват с благоприятно повлияване на редица маркери за сърдечносъдово заболяване като B-тип натриуретичен пептид, инхибитор на плазминогеновия активатор тип 1, високочувствителен С-реактивен пептид.

Публикуван наскоро мета-анализ установи, че тези антидиабетни средства могат да постигат и леко понижение на систолното артериално налягане (АН) с около 3-5 mmHg.

Тъй като антихипертензивното действие се наблюдава още през първите седмици от началото на лечението с GLP-1 RA (преди да е постигната трайна загуба на тегло), по-вероятно е то да се дължи на вазодилатация и натриуретично действие на инкретин-базираната терапия отколкото да е следствие от подобрения контрол на теглото. Понижаващият АН ефект на GLP-1 RA, наблюдаван в клиничните проучвания, е най-изразен при пациентите с ДТ2 и най-високи изходни стойности на АН (липсва при случаите с АН под 120/80 mmHg, което изключва риска за възникване на хипотония).

Основният нежелан страничен ефект на GLP-1 RA е предизвиканото от тях леко до умерено по тежест гадене в началото на терапията (сходно на metformin). Гаденето е най-изявено при използване на краткодействащата лекарствена форма на exenatide и най-леко проявено при exenatide за еднократно седмично приложение поради бавното освобождаване на медикамента.

Пациентите с ДТ2 имат 1.5-3 пъти по-висок риск за развитието на остър панкреатит, особено случаите с хипертриглицеридемия. Няма доказано причинно-следствена връзка между приложението на инкретин-базирани терапии (GLP-1 RA и DPP-4i) и развитието на панкреатит.

При пациенти със съмнение за остър панкреатит, терапията с GLP-1 RA трябва да се преустанови, да се проведат изследвания за доказване на диагнозата и да се назначи подходящо лечение. При потвърждаване на диагнозата, не се препоръчва възобновяване на терапията с GLP-1 RA.

В заключение, настоящите указания на EASD и ADA за лечение на ДТ2 изискват пациенто-ориентиран подход за контрол на хипергликемията. Tова се отнася както за определяне на терапевтичните цели, така и за избора на средства за тяхното постигане.

GLP-1 агонистите не само понижават ефективно гликемията (антихипергликемичното им дествие е още по-изразно при високи изходни нива на HbA1c), но промотират загуба на тегло и не водят до риск за хипогликемия (въпреки постиганато значимо намаление на HbA1c). Освен това те повлияват благоприятно и някои сърдечносъдови рискови фактори, включително понижават систолното АН и нямат неблагоприятни ефекти върху липидния профил.

GLP-1 RA са много подходящи при пациенти с ДТ2, при които хипогликемията е особено нежелана и/или при които загубата на тегло е основна терапевтична цел.

Предимство на екзенатид с удължено освобождаване (Bydureon) е възможността да се инжектира един път седмично както и подобрения профил на поносимост (предизвиква по-малко гадене при започване на терапията).

* GLP-1 = glucagon-like peptide-1

GLP-1 RA = glucagon-like peptide-1 receptor agonist

DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4

** Bydureon (exenatide extended-release, ER) www.bydureon.com на AstraZeneca и BMS e регистриран в България

*** DURATION - Diabetes therapy Utilization: Researching changes in A1с, weight and other factors Through Intervention with exenatide ONce-Weekly

Използвани източници:

1. Nauck M., Bain S., Ferrannini E.Progressive diabetes management: where do GLP-1 receptor agonists fit into the treatment algorithm? www.medscape.org/viewarticle/772422

2. Buse J., Marks D. Considerations in Choosing GLP-1 Agonists: Balancing Benefits, Tolerability, and Safety www.medscape.org/viewarticle/774851