Безопасност и ефикасност на liraglutide при пациенти с диабет тип 2 и повишени чернодробни ензими



01/10/2013

Лечението с liraglutide* в доза 1.8 mg дневно, прилагано за 26 седмици, има добър профил на поносимост и безопасност и води до значимо в сравнение с плацебо понижение на стойностите на чернодробните ензими при пациентите с диабет тип 2 (ДТ2) и безсимптомно чернодробно увреждане, показаха резултатите от мета-анализ на данни от програмата LEAD**, публикувани в списание Alimentary Pharmacology and Therapeutics (1).

Тези ефекти върху чернодробната функция на рецепторния агонист на глюкагоно-подобния пептид-1 (GLP-1 RA), който е одобрен за лечение на ДТ2, са дозо-зависими и са свързани с неговото благоприятно действие върху телесното тегло и гликемичния контрол, смятат авторите на мета-анализа.

Терапията с liraglutide за период от 26 седмици е постигнала понижение на изходното ниво на гликирания хемоглобин А1с (HbA1c) с 1.0-1.5% и на телесното тегло с 2-3 kg при над 4000 пациенти с ДТ2, участвали в програмата LEAD.

Данни от проучвания при мишки показват, че този GLP-1 RA води до подобрение на чернодробните ензими и на оксидативния стрес, а в in vitro изпитвания е установено, че той може директно да предпазва човешките хепатоцити чрез G-протеин свързан рецептор от вредните ефекти на мастни киселини и обусловената от това некроза.

Към настоящия момент, проучванията с участието на хора, които изследват ефекта на GLP-1 рецепторните агонисти върху черния дроб, са ограничени до единични съобщения на клинични случаи.

Поради това, целта на настоящия мета-анализ е да тества дали liraglutide може да има благоприятно влияние при пациенти с повишени нива на чернодробните ензими (като показател за безсимптомно чернодробно увреждане).

Отговорът на този въпрос е от важно клинично значение, тъй като неалкохолната стеатозна болест на черния дроб (НАСБ - нелкохолна стеатоза и неалкохолен стеатозен хепатит) е:

1. често усложнение на метаболитния синдром (МетС) и ДТ2 (приема се за проява на инсулиновата резистентност на черния дроб) - около 88% от пациентите с НАСБ имат едновременно МетС и ДТ2

2. най-честата причина за чернодробно увреждане (и съответно за повишаване на чернодробните ензими), за което все още няма доказано ефективно медикаментозно лечение

3. прогресиращо увреждане при поне 30% от пациентите, което води до фиброза, цироза и дори до хепатоцелуларен карцином (5-7% от пациентите с неалкохолен стеатозен хепатит и напреднала фиброза или с цироза развиват този вид злокачествен тумор на черния дроб)

Поради нарастващата честота на абдоминалното затлъстяване и ДТ2, се очаква НАСБ да се превърне в основен фактор, обуславящ смъртността от чернодробни заболявания и необходимостта от извършване на чернодробна трансплантация през следващите пет години.

Резултати:

- Анализирани са данните на 4442 пациенти, от които 50.8% (2241 души) са имали абнормени изходни нива на ALT (33.8+/-14.9 IU/l при жените и 47.3+/-18.3 IU/l при мъжете)

- В тази подгрупа, лечението с liraglutide 1.8 mg дневно е постигнало значимо снижаване на ALT в сравнение с плацебо (-8.20 спрямо съответно -5.01 IU/l; p=0.003)

- Този ефект е:

- дозо-зависим (няма значима разлика спрямо плацебо при прилагане на по-ниските дози на медикамента - 0.6 или 1.2 mg дневно)

- медииран от загубата на телесно тегло и понижаването на HbA1c (няма значима разлика спрямо плацебо след изключване на влиянието на промените в тези два фактора)

- Нежеланите странични ефекти на liraglutide 1.8 mg дневно са сходни при пациентите със или без изходни отклонения в нивата на ALT

- В подпроучване на LEAD-2 лечението с liraglutide 1.8 mg дневно е свързано с тенденция към подобряване на чернодробната стеатоза (намаление на сигнала между черния дроб и слезката, liver-to-spleen attenuation ratio - LSAR +0.10 спрямо 0.00 при плацебо; p=0.07). Тази разлика е била намалена след изключване на влиянието на промените в теглото (+0.06, p=0.25) и HbA1c (0.00, p=0.93), сходно на наблюдаваното подобрение в нивата на ALT.

Целта на настоящия мета-анализ, включващ данните на пациенти с ДТ2, участвали в шест фаза 3, мултинационални, рандомизирани, контролирани проучвания, съставящи програмата LEAD, е да оцени профила на безопасност и ефикасност на liraglutide върху чернодробните показатели, в сравнение с плацебо.

Във всички проучвания началната доза на liraglutide е била 0.6 mg/ден, титрирана след седем дни до 1.2 mg. В част от изпитванията тази доза е увеличена до 1.8 mg след още седем дни, с цел да се постигне прицелно ниво на HbA1c <7%.

Специално LEAD-2 включва и подпроучване, чиято цел е да оцени влиянието на 26-седмичното лечение с liraglutide (в доза 0.6, 1.2 или 1.8 mg) върху чернодробната стеатоза, оценена с абдоминална компютърна томография (СТ).

Серумните стойностите на ALT са използвани като сурогатен маркер за идентифициране на участниците с асимптомно чернодробно заболяване. Използвани са новите гранични стойности на ALT, препоръчани от Prati и сътр. (>30 IU/l при мъжете, >19 IU/l жените).

Наличието на чернодробна стеатоза е дефинирано като LSAR <1, като увеличението на съотношението показва понижение на степента на стеатоза.

Промяна в степента на чернодробна стеатоза - подпроучване на LEAD-2. В LEAD-2 наличието на чернодробна стеатоза е потвърдено чрез CT при 64.4% (96/149) от пациентите в началото на проучването, като от тях 58.3% (56/96) са имали поне 30% отлагане на мазнини (LSAR<0.8). В съответствие с данните за ALT, ефектът на liraglutide върху LSAR е бил дозо-зависим.

На 26-ата седмица е наблюдавана тенденция за подобрение на LSAR при лекуваните с liraglutide 1.8 mg (n=23), в сравнение с получавалите плацебо (n=11) - средна разлика +0.10, р=0.07. Tази разлика на 26-ата седмица се е понижила след корекция на промените в теглото (средна разлика +0.06, р=0.25) и HbA1c (средна разлика 0, р=0.93).

Не са регистрирани значими различия в стойностите на LSAR между плацебо и по-ниските дози на liraglutide от 0.6 mg (средна разлика 0, р=0.90) и от 1.2 mg (средна разлика 0.02, р=0.73).

Настоящият мета-анализ показва, че ефектите на 26-седмичната терапия с liraglutide върху загубата на тегло и върху гликемичния контрол са основните фактори, обуславящи значителното понижение на ALT в сравнение с плацебо.

Клинични проучвания при пациенти с НАСБ демонстрират, че понижението на ALT корелира с хистологично подобрение на чернодробното възпаление. Авторите на настоящия анализ установяват сигнификантно понижение на стойностите на ALT след 26 седмици лечение с liraglutide 1.8 mg (-8.20 IU/l от средна изходна стойност 39.6 IU/L), в сравнение с плацебо.

Ползите от настоящето проучване е, че то сравнява ефектите на GLP-1 рецепторния аналог liraglutide върху стойностите на чернодробните ензими при пациентите с ДТ2 и асимптомно чернодробно увреждане с тези на плацебо.

Освен това, мета-анализът предоставя описателен преглед на профила на безопасност на liraglutide при пациентите с ДТ2 със или без абнормни стойности на чернодробните ензими преди започване на лечението.

Въпреки че дългосрочните нежелани ефекти са неизвестни, това проучване предоставя доказателства, че краткосрочното лечение с liraglutide, при наличието на леко до умерено чернодробно увреждане (увеличение на ALT</=2.5 горната граница на нормата) и потенциална стеатоза на черния дроб, е безопасно.

Основното ограничение на изпитването е, че шестте рандомизирани контролирани проучвания, включени в мета-анализа, са били фокусирани главно върху гликемичния контрол, но не и върху промените в чернодробните параметри (степента на стеатоза не е била оценена с помощта на златния стандарт - магнитно резонансна спектроскопия). Тъй като не е извършвана чернодробна биопсия, степента на чернодробно засягане не може да бъде прецизирана.

Поради липсата на детайлни данни за алкохолната консумация (>20 g алкохол дневно се приема за значим прием) и серологични изследвания за по-редки чернодробни заболявания, не могат да бъдат изключени други причини за чернодробно увреждане при изследваната популация.

Изводите за клиничната практика:

- 26-седмичното лечение с liraglutide 1.8 mg дневно сигнификантно понижава серумните стойности на ALT (показател за асимптомно чернодробно увреждане) при пациентите с ДТ2, в сравнение с плацебо

- Терапията с liraglutide 1.8 mg дневно има приемлив профил на безопасност при пациенти с ДТ2 и асимптомно чернодробно увреждане

- Възможностите на liraglutide да намалява стойностите на ALT и степента на чернодробната стеатоза са дозо-зависими и са свързани с постиганото от този медикамент намаление на теглото и подобрение на гликемичния контрол (промяната в HbA1c)

Д-р Зорница Василева

* Liraglutide е регистриран в България като Victoza (www.victoza.com) на фармацевтичната фирма Novo Nordisk

Глюкагоно-подобният пептид-1 (glucagon-like peptide-1 - GLP-1) е инкретинов хормон с изразено глюкозопонижаващо действие, медиирано от способността му да индуцира секрецията на инсулин и да намалява тази на глюкагона по глюкозо-зависим механизъм. Освен това, GLP-1 забавя изпразването на стомаха, като увеличава чувството на ситост и води до понижение на приема на храна.

Човешкият GLP-1 се разгражда много бързо (време на полуживот две минути) от ензима дипетидилпептидаза-4 (DDP-4) и от други ендопептидази. За да се преодолее този проблем, са разработени GLP-1 рецепторни агонисти като liraglutide, които са резистентни на действието на DDP-4.

Liraglutide e произведен чрез рекомбинантна ДНК технология и аминокиселинната му последователност е 97% хомоложна с човешкия GLP-1.

** LEAD - Liraglutide Effect and Action in Diabetes

*** ритериите за изключване от шестте проучвания, съставящи LEAD, са лечение със системни кортикостероиди, симптоми на чернодробно заболяване, стойности на аланин аминотрансферазата (ALT) >/=2.5 пъти над горната граница на нормата, бъбречна дисфункция (дефинирана като стойности на серумния креатинин >/=135 mcmol/l при мъжете, >/=110 mcmol/l при жените), онкологични заболявания (с изключeние на базалноклетъчен или сквамозноклетъчен кожен карцином), серопозитивност за хепатит B (HBV) или хепатит C вирус (HCV).

Не е снемана детайлна анамнеза за консумацията на алокохол, но пациентите с данни за обусловено от алкохол чернодробно заболяване са изключени от изпитванията.

Използван източник:

1. Armstrong М., Houlihan D., Rowe А. et al. Safety and efficacy of liraglutide in patients with type 2 diabetes and elevated liver enzymes: individual patient data meta-analysis of the LEAD program. Aliment Pharmacol Ther 2013;37:234-242 http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1111/(ISSN)1365-2036/issues