Ползите, свързани с прием на статини, надвишават риска за развитие на диабет



01/06/2013

Инхибиторите на 3-хидрокси-3-метилглутарил коензим А (HMG-CoA) редуктазата - статините, са клас липидопонижаващи медикаменти с доказани ползи за намаляване на честотата на нежеланите сърдечносъдови събития, както при първична, така и (изразено в още по-голяма степен) при вторична профилактика.

Повишеният риск за възникване на диабет тип 2 (ДТ2) на фона на терапия със статини е реалност, но сърдечносъдовите ползи, свързани с тяхното приложение, многократно надвишават този риск.

Приемът на всеки един медикамент е свързан с определен риск за поява на странични ефекти и оценката на съотношението полза/риск, свързано с дадена терапия, е една от основните задачи на всеки лекар. Безспорен е, обаче, фактът, че съществуващият малък риск за новодиагностициран диабет не трябва да ни възпира да започваме терапия със статин, там където такава е показана.

Каква е връзката между приема на статини и риска за нововъзникнал ДТ2?

Механизмите, отговорни за наблюдаваната повишена чeстота на новопоявил се ДТ2 на фона на терапия със статин, остават неизяснени:

- Геномни проучвания не успяват да установят връзка между гените, регулиращи HMG-CoA редуктазата или метаболизма на LDL (липопротеините с ниска плътност)*, и гените, отговорни за възникването на ДТ2

- Изследвания на клетъчно ниво загатват, че статините биха могли да се намесват във функцията на бета клетките като намаляват калций-зависимата инсулинова секреция

- Освен това статините инхибират биозинтеза на изопреноид, което би могло да доведе до понижение на експресията на инсулин-сигнализиращите протеини в адипоцитите и да намали експресията или транслокацията на глюкозния транспортер (GLUT-4) в миоцитите

- На фона на терапия със статини може да се наблюдава увеличение на инсулиновите нива на гладно, което предполага повишаване на инсулиновата резистентност, но данните от проучвания с еугликемичен хиперинсулинемичен кламп не показват постоянна промяна в инсулиновите нива.

В JUPITER** (най-мащабното проучване за приложение на статини за първична профилактика на сърдечносъдовите заболявания) 17 802 участници с LDL-холестерол (LDL-C) 2.0 mg/l и без ДТ2 са рандомизирани на rosuvastatin 20 mg дневно или на плацебо и проследени близо две години.

Един неочакван резултат от това проучване стана обект на широки дискусии: рискът за новодиагностициран ДТ2 се повишава с 25% в групата с прием на rosuvastatin в сравнение с плацебо.

Въпреки този риск, обаче, в изследваната група пациенти с нисък сърдечносъдов риск терапията с rosuvastatin е свързана с 44% понижение на честотата на първичната крайна цел (съвкупност от миокарден инфаркт - МИ, инсулт, артериална реваскуларизация, хоспитализация по повод нестабилна ангина пекторис - НАП и сърдечносъдова смъртност) (1)!

Освен това, честотата на вторичните крайни цели също намалява съществено при активно лечение, въпреки наличието на повишен брой болни с новоустановен ДТ2: честота на МИ намалява с 54%, инсултите - с 48%, реваскуларизациите са с 46% по-ниска честота, а общата смъртност е 20% по-ниска.

За да се изследва по-подробно връзката между приема на rosuvastatin и появата на ДТ2, авторският колектив на JUPITER провежда допълнителен анализ, публикуван четири години по-късно в списание Lancet (2).

В него участниците са разделени на две групи: болни с поне един от четирите основни рискови фактора за развитие на ДТ2 (метаболитен синдром, нарушена гликемия на гладно, затлъстяване или гликиран хемоглобин - HbA1с >=6%) и такива без рискови фактори за ДТ2.

Пациентите с поне един рисков фактор за ДТ2 (63% от цялата група), както се очаква, развиват по-често диабет в хода на проследяването в сравнение с останалата част от болните. В тази група приложението на rosuvastatin е свързано с:

- 39% редукция на първичната крайна цел

- 36% намаление на честотата на венозната тромбемболия (ВТЕ)

- 17% понижение на общата смъртност

- 28% повишена честота на новодиагностициран ДТ2

Във втората група (без рискови фактори за диабет) приемът на rosuvastatin е свързан със следните предимства:

- 52% редукция на първичната крайна цел

- 53% намаление на честотата на ВТЕ

- 22% понижение на общата смъртност

- Без повишение на честота на новодиагностициран ДТ2

В групата с един или повече значими рискови фактори за ДТ2, лечението със статин може да доведе до 134 по-малко МИ, инсулти и други значими сърдечносъдови събития за сметка на 54 нови случаи на ДТ2. Това подкрепя тезата, че кардиометаболитните ползи от статините надвишават диабетогенния им риск.

Какво показват мета-анализите?

Освен обект на дискусии, резултатите от JUPITER станаха и повод за провеждане на поредица от мета-анализи за оценката на съотношението полза/риск от приема на статини.

В един от тях, с включени шест клинични проучвания и 57 593 участници, се установява увеличение на риска за поява на ДТ2 на фона на прием на статин с 13% спрямо плацебо - значително по-малка честота, отколкото наблюдаваната в JUPITER, вероятно поради различия в критериите за поставяне на диагнозата (3).

Подобни са и резултатите от по-голям мета-анализ, публикуван в Lancet (4), с включени 13 клинични проучвания и 91 140 участници: 9% увеличение на относителния риск за новодиагностициран ДТ2 или един случай на всеки 255 пациенти, лекувани със статин в продължение на четири години - 0.4% (или това означава 1% за 10 години).

В резултат на това насочено изследване на връзката между приема на статини и появата на ДТ2 бе установено, че предполагаемият повишен риск представява клас-ефект (характерен за целия фармацевтичен клас, а не за отделен негов представител), който не е свързан с липофилните или хидрофилните качества на медикамента, но е свързан с дозата.

При високодозова терапия със статин, рискът за новодиагностициран ДТ2 е с 12% по-висок в сравнение с терапията в умерено високи дози (2 допълнителни случая на 1000 пациенто-години). Трябва да се подчертае, обаче, че това става за сметка на 16% по-голямо понижение на риска за възникване на нежелани сърдечносъдови събития при интензивната спрямо умерено интензивната терапия (6.5 по-малко случая на 1000 пациенто-години) (5).

Отново се потвърждава и установеното в проучването JUPITER: нова изява на ДТ2, независимо от приема или не на статин, се наблюдава с по-висока честота при болните в по-напреднала възраст, с по-високи изходни стойности на кръвната глюкоза и с други белези на метаболитен синдром - в популацията, където е най-вероятно да възникне ДТ2 поради подлежащи нарушения в инсулиновото действие (в черен дроб, адипозна тъкан и скелетна мускулатура) и глюкозната хомеостаза (бета-клетъчна дисфункция).

Налага се изводът, че е възможно включването на статин към терапията да води до по-ранна изява на заболяване, което, така или иначе, много вероятно скоро е щяло да се прояви.

Един нов и още по-мащабен мета-анализ, публикуван през 2012 година в Lancet (6), с включени 27 големи клинични проучвания и 175 000 участници, показва 21% намаление на честотата на нежелани сърдечносъдови събития за всеки 1 mmol/l понижение на концентрацията на LDL-С във всички рискови категории пациенти, вкючително и тези с най-нисък сърдечносъдов риск (<10% риск за настъпване на сърдечносъдово събитие през следващите 10 години).

В този мета-анализ абсолютният риск за възникване на ДТ2 на фона на терапия със статин е 0.1% годишно, но увеличението на сърдечносъдовия риск, свързано с този страничен ефект, е около 50 пъти по-малко от ползата от приложението на статини, дори при нискорисковите пациенти.

Актуално

Две нови проучвания (данните от тях бяха публикувани през май 2013) също са изследвали връзката между приема на статини и появата на ДТ2. В първото от тях са включени повече от 17 000 болни над 65-годишна възраст и след хоспитализация по повод на остър коронарен синдром (ОКС) (7).

Малко повече от половината от тях са разпределени на интензивна терапия със статин, дефинирана като atorvastatin >/=40 mg, rosuvastatin >/=20 mg или simvastatin >/=60 mg. Останалите са на умерено интензивна терапия: по-ниски от посочените дози за atorvastatin, rosuvastatin и simvastatin и всякаква доза на fluvastatin, lovastatin и pravastatin.

За период от пет години след първоначалната хоспитализация по повод на ОКС честотата на новодиагностицирания ДТ2 е 13.6% при болните на интензивна терапия и 13% при тези на умерено интензивна терапия със статин, при липса на статистически значима разлика между двете групи.

Интензивната терапия със статин, обаче, значително намалява комбинирания риск за повторна хоспитализация по повод на ОКС и смъртност в сравнение с приложението в по-умерени дози.

Второто проучване установява, че в сравнение с pravastatin, терапията с rosuvastatin, atorvastatin и simvastatin е свързана с по-висок риск за новодиагностициран ДТ2 (8). В него са включени 471 250 участници на лечение със статин с индикация първична (48%) или вторична (52%) профилактика, но с по-висока средна възраст в сравнение с предишното проучване - 73 години.

Средният период на проследяване е 14 години, през който при 23% от пациентите на терапия с pravastatin се установява ДТ2. Приемайки тази честота като референтна (точка за сравнение), авторите установяват, че fluvastatin и lovastatin не увеличават допълнително риска за възникване на ДТ2 в сравнение с pravastatin, докато на фона на терапия с atorvastatin, rosuvastatin и simvastatin този риск се повишава съответно с 22%, 18% и 10%.

На базата на посочените резултати (предимно от мета-анализите), американската FDA добави към кратката характеристика на статините (с изключение на pravastatin) предупреждение, че тяхната употреба може да е свързана с повишение на концентрацията на HbA1c и кръвната глюкоза на гладно. Въпреки това, в свое становище агенцията оповести, че ползите от употребата на статини надвишават рисковете.

Не бива да се пренебрегва и още един факт: проучванията, които показват повишен риск за новопоявил се ДТ2 на фона на терапия със статини, са ограничени във времето до няколко години.

В реалния живот, употребата на статини обикновено е дългогодишна, като най-често индикацията за приложението на този клас персистира до края на живота на пациента. Това означава, че действителният риск за възникване на ДТ2 може да е по-висок.

Още един въпрос към момента все още остава без ясен отговор: какъв е рискът (и има ли изобщо такъв) за развитие на микросъдови усложнения при статин-индуцирания ДТ2?

Със сигурност са неоходими нови проучвания за дефиниране на риска за възникване на статин-индуциран ДТ2, както и на подлежащите му механизми. Но дотогава лекарите не бива да се въздържат да предписват терапия със статин при наличие на индикации за такава, при условие че се осигури мониториране на кръвната глюкоза и HbA1c за тези от тях с повишен диабетогенен риск.

Д-р Яна СИМОВА, д.м.

Национална кардиологична болница

* Статините са селективни и конкурентни инхибитори на HMG-CoA редуктазата - ензимът, които катализира превръщането на HMG-CoA до мевалонат - прекурсор на холестерола. По този начин те намаляват чернодробния синтез на холестерол. Този клас медикаменти увеличава броя на LDL (липопротеините с ниска плътност) рецепторите върху повърхността на хепатоцитите, което засилва поемането и катаболизма на LDL и инхибира чернодробната продукция на VLDL (липопротеини с много ниска плътност). По този начин статините намаляват общия брой на LDL и VLDL частиците.

** JUPITER - Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin

Използвани източници:

1. Ridker P., Danielson E., Fonseca F. et al. for the JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008; 359:2195-2207 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0807646

2. Ridker P., Pradhan A., MacFadyen J. et al. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet 2012; 380: 565-571 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(12)61190-8/fulltext

3. Rajpathak S., Kumbhani D., Crandall J. et al. Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 2009;32:1924-1929 http://care.diabetesjournals.org/content/32/10/1924

4. Sattar N., Preiss D., Murray H. et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010;375:735-742 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(09)61965-6/fulltext

5. Preiss D., Seshasai S., Welsh P. et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: A meta-analysis. JAMA 2011; 305:2556-2564 http://jama.jamanetwork.com/issues.aspx

6. Cholesterol Treatment Trialists` (CTT) Collaborators. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012; 380(9841):581-590 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(12)60367-5/fulltext

7. Ko D., Wijeysundera H., Jackevicius C. et al. Diabetes and cardiovascular events in older myocardial infarction patients prescribed intensive-dose and moderate-dose statins. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013; 6: 315-22. DOI:10.1161/CIRCOUTCOMES.111.000015 http://circoutcomes.ahajournals.org/content/6/3/315.abstract?sid=b058ffe3-fce4-4943-af9a-f233743047ae

8. Carter A., Gomes T., Camacho X. et al. Risk of incident diabetes among patients treated with statins: a population-based study. BMJ 2013; DOI: 10.1136/bmj.f2610 www.bmj.com/content/346/bmj.f2610