Инсулиново лечение за контрол на диабета



01/06/2013

И при двата типа захарен диабет - тип 1 (ДТ1) и тип 2 (ДТ2), най-добър гликемичен контрол се постига, когато се репликира нормалната физиологична секреция на инсулин.

Наличните различни видове инсулинови продукти се използват за инсулинови режими, които трябва да отговарят на индивидулните нужди на пациентите с диабет (например, изразена постпрандиална хипергликемия, значима хипогликемия, хранителни и двигателни навици, предпочитания).

При пациентите с ДТ1 добър гликемичен контрол се постига посредством базално-болусен режим, тъй като тези случаи са с абсолютен инсулинов дефицит и нямат значима инсулинова резистентност.

Базално-болусната терапия има за цел да осигури достатъчно количество инсулин за 24-часов период, което да покрие нуждите от базална инсулинова секреция и да достави по-високи дози (болуси) прандиален инсулин, които да съответстват на гликемичните ефекти на храната.

Инсулиновото лечение трябва да бъде индивидуализирано при всеки пациент, така че да отговаря на неговите хранителни и двигателни навици, и да осигурява постигане на целите за гликемичен контрол (препоръчваните таргетни нива на кръвната глюкоза и на HbA1c).

При пациентите с ДТ2 отлагането на инсулиновата терапия води до дълги периоди на лош гликемичен контрол (поддържане на нива на HbA1c >8%, а понякога дори 9 или 10%). Една от причините за забавяне на назначаването на инсулиново лечение при тази група болни е необходимостта от тяхното обучение, което изисква допълнително време и усилия от страна медицинските професионалисти.

Клиницистите трябва първо да отговорят на въпроса: кое е правилното ниво на HbA1c при конкретния пациент и кой вид глюкозо-понижаваща терапия предлага най-оптимално съотношение полза/риск за неговото постигане?

Ползите от добрия гликемичен контрол за забавяне на появата и прогресията на диабетните усложнения бяха потвърдени от дългогодишни проспективни проучвания като DCCT (при ДТ1) и UKPDS (при ДТ2).

В проучването UKPDS бе установена директна връзка във времето между честотата на микро- и макроваскуларните усложнения при ДТ2 и степента на хипергликемията. Всяко снижаване на HbA1c бе свързано с намалена честота на тези усложнения. Редукцията на HbA1c с 1% в това проучване постигна понижаване на риска: с 21% за всеки свързан с диабета краен резултат и с 21% за свързана с диабета смъртност, с 14% за миокарден инфаркт и с 37% за микроваскуларни усложнения, с 43% за ампутации и смърт, причинена от периферна артерилана болест. Най-ниска степен на риск бе наблюдавана при пациентите с ниво на HbA1c<6% (максимално близки до нормалните стойности).

Това проучване подчерта важната роля на ранния интензивен гликемичен контрол (още преди появата на усложнения) при пациентите с новодиагностициран ДТ2, както и нуждата от своевременно оптимизиране и интензифициране на гликемичния контрол в хода на заболяването с цел да се подобрят крайните резултати.

При ДТ2 прогресиращата загуба на бета-клетъчната функция затруднява поддържането на добър гликемичен контрол с течение на времето и налага адекватно оптимизиране и интензифициране на терапевтичния режим (стъпаловиден алгоритъм, ескалиране на терапията). По данни от UKPDS, бета-клетъчната функция е понижена с около 50% още при диагностициране на диабетната хипергликемия.

Стъпаловидният подход за лечение на ДТ2 включва най-общо: промяна в начина на живот + перорално антидиабетно средство (ПАС), за предпочитане metformin, още при поставяне на диагнозата; по-бързо преминаване към двойна глюкозо-понижаваща терапия (обичайно метформин + второ ПАС или метформин + базален инсулин); добавяне на трето ПАС или на базален инсулин (вторият подход е по-ефективен за понижаване на кръвната глюкоза и е икономически по-изгоден, отколкото използването на трето ПАС); включване на прандиален инсулин (една или две инжекции за контрол на постпрандиалната хипергликемия); преминаване към базално-болусна терапия.

Добаването на базален инсулин към терапията с две ПАС може да постигне допълнително понижаване на HbA1c с около 1.5%, докато включването на трето ПАС - с около 1%. Затова, назначаването на терапия с базален инсулин е предпочитан подход при пациенти с по-високи изходни стойности на HbA1с (и съответно - по-изразена хипергликемия на гладно).

Проучвания като UKPDS и ADVANCE посочиха, че контролът на плазмената глюкоза на гладно (ПГГ, FPG) и на HbA1c осигурява протекция срещу микроваскуларните усложнения на заболяването. Друго проучване (Funagata study) показа, че контролът на постпрандиалната плазмена глюкоза (ППГ, PPG) вероятно играе по-голяма роля за намаляване на риска от макроваскуларни усложнения.

Концентрацията на HbA1c се определя от средните стойности на кръвната глюкоза (представлява средна сума от всичките стойности на ПГГ и на ППГ), които са били поддържани от отделния човек през предшестващите три месеца.

Нивата на ПГГ зависят от чернодробната продукция на глюкоза и от чернодробната инсулинова резистентност, докато тези на ППГ се определят от повече фактори като: препрандиални гликемични стойности, секреторен капацитет на бета-клетките (нарушена инсулинова секреция), хранително обременяване с глюкоза, която постъпва в кръвта, и инсулинова чувствителност на скелетната мускулатура.

По-ниските стойности на HbA1c (7-7.5%) зависят в по-голяма степен от нивата на ППГ, докато по-високите нива (над 8%) се определят повече от нивата на ПГГ. Този факт трябва да се има предвид при избора на подходящи глюкозо-понижаващи терапии - при пациенти с нива на HbA1c, които са близки до прицелните (субоптимален гликемичен контрол), трябва да се мониторират нивата на ППГ и, ако те са повишени, да се предпочитат медикаменти, които понижават таргетно постпрандиалната хипергликемия.

Обратно, високите нива на HbA1c (лош гликемичен контрол) се определят в по-голяма степен от стойностите на ПГГ. За да се подобри контролът при тези случаи, е по-подходящо да се назначава лечение с базален инсулин. Базалният инсулин намалява чернодробната продукция на глюкоза в периодите между храненията и през нощта и поради това постига по-добър контрол на ПГГ.

За да се осигури протекция от микро- и макроваскуларните усложнения на заболяването, при повечето от пациентите с ДТ2 се препоръчва прицелно ниво на HbA1c<7% (обединени препоръки на Европейската асоциация за изучаване на диабета - EASD и на Американската диабетна асоциация - ADA).

Интензивният гликемичен контрол с цел да се постигнат приетите таргетни нива на кръвната глюкоза и на HbA1c повишава риска за хипогликемия, доказаха няколко проучвания, включително и UKPDS.

Бързото снижаване на кръвната глюкоза и/или много стриктният гликемичен контрол увеличават честотата на тежката хипогликемия, която влошава микроваскуларните усложнения и може да причини внезапна смърт, посочиха резултатите от проучването ACCORD.

Публикаван през 2010 година обзор на рандомизирани контролирани проучвания и мета-анализи установи, че интензивният гликемичен контрол намалява риска за микроваскуларни усложнения при пациенти с ДТ1 и ДТ2 с 25%-76% и риска за нефатален миокарден инфаркт - с 10-15% (1).

Пациентите с диабет, които поддържат нива на HbA1c близки до нормалните стойности, могат да постигнат следните ползи: да удължат продължителността на живота си с поне пет години, да съхранят зрението си с поне още осем години и да живят поне шест години повече без бъбречно заболяванe (2).

Независимо от това, че микроваскуларните усложнения са силно зависими от нивата на HbA1c (по-ниските нива осигуряват по-добра протекция), макроваскуларните усложнения могат да прогресират при някои пациенти с нива на HbA1c<7%.

В следствие на тези наблюдения, през 2012 година EASD и ADA издадоха съвместно ръководство за лечение на ДТ2 (3), което препоръчва по-ниски прицелни нива на HbA1c (6.5%) при пациенти с кратка продължителност на заболяването, по-дълга очаквана продължителност на живота и без значимо сърдечносъдово заболяване, ако тези цели могат да бъдат постигнати без значимо увеличение на хипогликемията и на останалите нежелани лекарствено-свързани странични ефекти.

По-високи прицелни нива на HbA1c (7.5-8.0%) бяха посочени като подходящи при пациенти с анамнеза за тежка хипогликемия, ограничена очаквана продължителност на живота, със сериозни придружаващи заболявания и/или напреднали диабетни усложнения (3).

Тази последна ревизия на указанията замести глюко-центричния подход с пациенто-ориентиран подход при избора на терапия при ДТ2, като подчерта, че при всеки конкретен пациент трябва да се поставят индивидуални цели за гликемичен контрол, които да отговарят на неговите нужди, и да се избере най-подходящият терапевтичен подход за тяхното постигане.

Наред с това, EASD и ADA препоръчват при пациентите с ДТ2 да се започва по-рано инсулиново лечение, когато то е подходящо (отговаря на профила на пациента).

По-ниските стойности на HbA1c са по-добри при някои пациенти, но могат да бъдат вредни при други. Като цяло, предимство трябва да имат тези антидиабетни средства, включително инсулинови продукти, които са свързани с по-нисък риск за значима хипогликемия.

Инсулиновите аналози (аналоговите инсулини) позволяват на клиницистите да изберат инсулинови режими, които по-добре да отговарят на начина на живот на отделния пациент с диабет, позволявайки му по-голяма гъвкавост във времето на инжектиране.

Бързодействащите инсулинови аналози като insulin aspart, glulisine и lispro имат начало на действие около 10-20 минути след подкожната им доставка, достигат максималния си ефект след 1-3 часа (което съвпада по-точно с временното повишаване на кръвната глюкоза след нахранване) и имат продължителност на действие около 3-5 часа. Те са по-подходящи от бързодействащите човешки инсулини за набавяне на прандиален инсулин, като намаляват постпрандиалните повишения на кръвната глюкоза, но водят до намален риск за хипогликемия между храненията (по-бързо изчерпване на тяхното действие).

Бифазните инсулинови аналози представляват готова смес от бързодействащ инсулинов аналог (бифазен insulin aspart 30 или бифазен insulin lispro 25) и protamine. Поради това, те осигуряват едновременна доставка на прандиален и базален инсулин. Тяхното действие започна около 10-20 минути след подкожната им доставка, достига максимален ефект след 1-4 часа и продължава до 24 часа. Могат да се прилагат еднократно или двукратно дневно, като понижават нивото на HbA1c в по-голяма степен от самостоятелното приложение на базален инсулин, но са свързани с по-голямо увеличение на теглото и леко по-висок риск за хипогликемия. Освен това, те предлагат по-малка гъвкавост на инжектиране отколкото самостоятелното използване на базален и прандиален инсулин.

Дългодействащите базални инсулинови аналози като insulin detemir и glargine имат начало на ефекта около един час след подкожната им доставка и продължителност на действие до 24 часа, което позволява еднократното им приложение в денонощието.

Те постигат сходeн контрол на HbA1c с тази на NPH (neutral protamine Hagedorn) инсулина, но поради по-дългия си и плосък профил на действие са свързани с намален риск за хипогликемия, особено нощна, и позволяват по-голяма гъвкавост на дозиране. Инсулин детемир предлага и допълнителното предимство да води до по-малко увеличение на теглото в сравнение с NPH или с инсулин гларжин.

Инсулинови аналози при ДТ1

Базалните инсулинови аналози намаляват риска за хипогликемия при пациентите с ДТ1 в сравнение с NPH. Редица проучвания показаха, че glargine (еднократно дневно) и detemir (един или два пъти дневно) постигат еквивалентен контрол с NPH (един или два пъти дневно), но при значимо намалена честота на хипогликемия, особено на нощна хипогликемия (4, 5).

Базално-болусната терапия с инсулините detemir и aspart (или с glargine и aspart) постига по-добър баланс между гликемичен контрол и поносимост отколкото NPH и бързодействащия човешки инсулин, водейки до подобрен гликемичен контрол, намален риск за хипогликемия и липса на увеличение на теглото (6, 7).

Инсулинови аналози при ДТ2

Сходно на ДТ1, проучвания показаха, че detemir и glargine постигат еквивалентен с NPH гликемичен контрол при ДТ2, при по-ниска честота на хипогликемия, включително на нощна хипогликемия (4 - 13).

Инсулин detemir води до значимо по-малко наддаване на тегло отколкото инсулин glargine при използването им в сравнима доза (13).

Дългодействащите базални инсулини като инсулин detemir и glargine, в сравнение с NPH инсулините, притежават по-стабилен и предвидим (безпиков) профил действие.

Глюкозо-понижаващият ефект на detemir и glargine продължава по-дълго - около 24 часа (20-26 часа) в сравнение с 12-16 часа при NPH. Поради това, детемир и гларжин в много по-голяма степен могат да наподобят физиологичния профил на ендогенната базална инсулинова секреция.

NPH инсулинът има изразен пик на действие около 4-6 часа след подкожното му инжектиране. Това увеличава риска за нощна хипогликемия (в 2-4 часа при подкожната му доставка в 22 ч.). За избягване на тази потенциална опасност, се препоръчва, като предпазна мярка, приемът на закуска с бавнорезорбиращи се въглехидрати вечер преди лягане за сън (целта е постъпващата от тях глюкоза в кръвта да компенсира пиковия ефект на инсулина през нощта).

Инсулините детемир и гларжин могат да се използват като монотерапия или в комбинация с ПАС, обичайно с метформин, или с GLP-1 рецепторни агонисти (за осигуряване на базално инсулиново ниво при ДТ2) или като част от базално-болусна терапия при ДТ1 и ДТ2.

Тяхното приложение се свързва с намалена честота на хипогликемичните събития, особено на епизодите на нощна хипогликемия, при пациенти с ДТ1 и ДТ2 в сравнение с NPH, прилаган като базален инсулин.

Изводите за клиничната практика:

- Хипогликемията остава водеща пречка за постигането на добър гликемичен контрол

- Инсулиновите аналози водят до по-голямо намаление на риска за хипогликемия, особено през нощта, при пациенти и ДТ1 и ДТ2, в сравнение със стандартните човешки инсулини, като този факт бе потвърден от директни сравнителни клинични проучвания

- Инсулиновите аналози позволяват на повече пациенти с диабет да постигнат целите за гликемичен контрол, като в същото време предоставят и възможност за по-голяма гъвкавост в терапевтичния подход

Д-р Диляна ЯНКОВА

Акроними на клинични проучвания:

* DCCT - Diabetes Control and Complications Trial

ADVANCE - Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation

UKPDS - UK Prospective Diabetes Study

ACCORD - Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes

Използвани източници:

1. Mattila T., de Boer A. Influence of intensive versus conventional glucose control on microvascular and macrovascular complications in type 1 and type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2010;70:2229-2245 http://link.springer.com/journal/40265

2. Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ). Comprehensive diabetes care: percentage of members 18 through 75 years of age with diabetes mellitus (type 1 and type 2) who had an eye screening for diabetic retinal disease. June 7, 2010 www.qualitymeasures.ahrq.gov/content.aspx?id=27729

3. Inzucchi S., Bergenstal R., Buse J. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centred approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2012 DOI 10.1007/s00125-012-2534-0 www.diabetologia-journal.org

4. Simon A., DeVries J. The future of basal insulin supplementation. Diabetes Technol Ther. 2011;13(Suppl 1):S103-S108 www.liebertpub.com/dia

5. Little S., Shaw J., Home P. Hypoglycemia rates with basal insulin analogues. Diabetes Technol Ther. 2011;13 (Suppl 1):S53-S64

6. Hermansen K., Fontaine P., Kukolja K. et al. Insulin analogues (insulin detemir and insulin aspart) versus traditional human insulins (NPH insulin and regular human insulin) in basal-bolus therapy for patients with type 1 diabetes. Diabetologia. 2004;47:622-629

7. Heller S., Koenen C, Bode B. Comparison of insulin detemir and insulin glargine in a basal-bolus regimen, with insulin aspart as the mealtime insulin, in patients with type 1 diabetes: a 52-week, multinational, randomized, open-label, parallel-group, treat-to-target noninferiority trial. Clin Ther. 2009;31:2086-97

8. Hermansen K., Davies M., Derezinski T. et al. A 26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006;29:1269-1274 http://care.diabetesjournals.org

9. Riddle M., Rosenstock J., Gerich J. Insulin Glargine 4002 Study Investigators. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086

10. Rosenstock J., Davies M., Home P. et al. A randomised, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetologia. 2008;51:408-416 www.journals.elsevier.com/clinical-therapeutics

11. Swinnen S., Dain M., Aronson R. et al. A 24-week, randomized, treat-to-target trial comparing initiation of insulin glargine once-daily with insulin detemir twice-daily in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on oral glucose-lowering drugs. Diabetes Care. 2010;33:1176-1178

12. Hollander P., Cooper J., Bregnhoj J., Pedersen C. A 52-week, multinational, open-label, parallel-group, noninferiority, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine in a basal-bolus regimen with mealtime insulin aspart in patients with type 2 diabetes. Clin Ther. 2008;30:1976-1987

13. Raskin P., Gylvin T., Weng W., Chaykin L. Comparison of insulin detemir and insulin glargine using a basal-bolus regimen in a randomized, controlled clinical study in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2009;25:542-548 http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1002/(ISSN)1520-7560