Repaglinide за контрол на диабет тип 2



01/04/2013

В сравнение със стандартните СУП, бързодействащият инсулинов секретагог repaglinide има предимството да постига бързо и глюкозо-зависимо стимулиране на ендогенната инсулинова секреция. Това е свързано с няколко допълнителни ползи от приложението на този прандиален глюкозен оптимизатор (1, 2).

При пациентите с диабет тип 2 (T2DM) адекватният гликемичен контрол е ключов елемент за намаляване на дългосрочните микроваскуларни и до голяма степен и на макроваскуларните усложения.

Традиционно това определя и стъпаловидния лечебен подход – назначаване на монотерапия, последвана от комбинирана глюкозо-понижаваща терапия, насочена към коригиране на двете основни нарушения при T2DM – прогресираща бета-клетъчна дисфункция и инсулинова резистентност, които водят до инсулинов дефицит.

Repaglinide – бързодействащ инсулинов секретагог (постига пикова плазмена концентрация на първия час след перорален прием), стимулира инсулиновата секреция посредством затваряне на ATФ-зависимите калиеви (KATP ) канали в клетъчната мембрана на бета-клетките на панкреаса.

Repaglinide е подходящ да се прилага преди основно хранене (обичайно три пъти дневно) за понижаване на постпрандиалните нива на кръвната глюкоза, което постига намаление на 24-часовия гликемичен профил и подобрение на нивата на гликирания хемоглобин (HbA1c) – обективен показател за средното ниво на гликемията, поддържано през предшестващите три месеца.

Metformin е инсулинов сенсибилизатор, който понижава инсулиновата резистентност (главно на хепатоцитите) и намалява продукцията на глюкоза от черния дроб (потиска глюконеогенезата) – един от основните метаболитни дефекти при T2DM.

Комбинацията на repaglinide (бързодействащ инсулинов секретагог или прандиален глюкозен оптимизатор) и metformin (инсулинов сенсибилизатор) е показана, в допълнение на диетата и физическата активност, за подобряване на гликемичния контрол при възрастни пациенти с T2DM.

При неуспех на монотерапията с едно перорално антидиабетно средство, двойната комбинирана терапия с repaglinide и metformin е с установен добър профил на ефективност и безопасност за лечение на T2DM.

T2DM е комплексно и прогресиращо заболяване, което се характеризира с намалена инсулинова чувствителност, нарушена инсулинова секреция (намалената или липсваща ранна фаза на прандиална инсулинова секреция е едно от началните нарушения) и постепенна загуба на бета-клетъчна функция, а и на маса (в по-напредналите стадии).

При това заболяване се наблюдава забавяне на физиологичното увеличаване на плазмените инсулинови нива (ранния инсулинов пик) непосредствено след приема на храна (в отговор на разграждането на въглехидратите и на абсорбцията на освободената от тях глюкоза в кръвообращението).

Наличието на този ранен пик е много важно за ефективното потискане на ендогенната постпрандиална продукция на глюкоза от черния дроб. Нарушението в този процес води до увеличаване на постпрандиалната хипергликемия, която, ако не е контролирана, може да влоши инсулиновата резистентност и допълнително да задълбочи инсулиновия секреторен дефект.

Постпрандиалната хипергликемия е свързана с повишена продукция на свободни кислородни радикали, водещи до оксидативен стрес и до ендотелна дисфункция.

Данните от епидемиологични проучвания показаха, че постпрандиалната хипергликемия повишава в по-голяма степен сърдечносъдовия риск отколкото хипергликемията на гладно.

Ефективният контрол на постпрандиалната хипергликемия остава важна терапевтична цел поради двете й основни роли за:

1. допълнително подобряване на гликемичния контрол при случаите с близки до прицелните нива на HbA1c (7-7-5%) и нормални стойности на кръвната глюкоза на гладно

2. намаляване на дългосрочния риск за диабетни усложнения

Съвременните указания за терапевтично поведение при T2DM препоръчват постигането и поддържането на добър гликемичен контрол (прицелно ниво на HbA1c <7% при повечето от пациентите) чрез по-ранно започване и текущо интензифициране (или променяне) на медикаментозното лечение.

Проспективното проучване UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) показа, че при пациентите с T2DM трябва да се постигне добър гликемичен контрол веднага след диагностициране на метаболитното им нарушение. Това проактивно поведение с цел да се постигне понижаване на изходните нива на HbA1c с 1% води до дългосрочно намаление на свързаната с диабета смъртност с 21%, на миокардния инфаркт - с 14% и на всички, свързани с диабета усложнения - с 21%.

Меглинидите (глинидите), като repaglinide, са прандиални инсулинови секретагози, които стимулират ранната фаза на инсулиновата секреция.

Repaglinide е първият инсулинов секретагог, който е доказал, че повишава ранната фаза на прандиалния инсулинов отговор посредством увеличаване на чувствителността на бета-клетките към повишените нива на кръвната глюкоза, което води до освобождаването на по-голямо количество ендогенен инсулин в условия на хипергликемия.

В in vitro проучвания repaglinide демонстрира пет пъти по-висока способност да стимулира инсулиновата секреция в сравнение с glibenclamide (200 спрямо съответно 40 nmol/l при полумаксимална стимулация). Освен това, repaglinide увеличава освобождаването на инсулин от бета-клетките само в присъствието на глюкоза, докато glibenclamide е ефективен в това отношение и при липсата на глюкоза.

Установено е в експериментални и клинични проучвания, че repaglinide, приеман непосредствено преди хранене, понижава значимо постпрандиалната хипергликемия (бързо начало на действие).

По-ниският риск за хипогликемия (поради по-краткото действие на този инсулинов секретагог в сравнение със СУП и липсата на акумулиране) може да бъде от полза при някои по-възрастни пациенти, особено при случаи, които имат противопоказания за прилагането на други антидиабетни средства поради нарушена бъбречна функция (репаглинид има чернодробен метаболизъм и се екскретира предимно през жлъчната система).

В сравнение с второ поколение СУП, лечението с репаглинид е свързано с 60% по-малко хипогликемични епизоди.

Сходно на СУП, глинидите стимулират секрецията на инсулин, но поради техния по-кратък полуживот, водят до бързо и краткосрочно освобождаване на прандиален инсулин за период от около два часа (между 15 минути и три часа). Това налага тяхното по-често дозиране.

Репаглинид снижава изходното ниво на HbA1c с около 1.9% и може да бъде прилаган както самостоятелно, така и в комбинирана терапия.

Репаглинид се свързва с благоприятен ефект върху маркерите за сърдечносъдово възпаление и липидните параметри. Данни показват, че той понижава серумните нива на интерлевкин-6, С-реактивния протеин и ICAM-1, и подобрява ендотелната функция.

В рандомизирани проучвания репаглинид намалява при значимо повече пациенти дебелината на интима-медиа слоя на каротидните артерии (показател за обратно развитие на каротидната атеросклероза) за период от 12 месеца в сравнение с глибенкламид.

Репаглинид, но не и глибенкламид, понижава тромбоцитната активация при пациентите с T2DM след нахранване.

Репаглинид, прилаган самостоятелно или в комбинация, е поне толкова ефективен за понижаване на нивата на HbA1c и на кръвната глюкоза на гладно колкото и СУП, metformin (и тиазолидиндионите), като някои проучвания показват, че меглинидът има по-изразено влияние върху постпрандиалната хипергликемия.

Той води до по-малко увеличение на теглото отколкото СУП и тиазолидиндионите, както и до по-малък риск за хипогликемия от СУП (по-предвидим профил на действие).

Repaglinide може да се използва за начална терапия на T2DM, когато е противопоказано приложението на metformin (поради нежелани странични ефекти) или когато metformin не може да контролира адекватно нивата на кръвната глюкоза.

Основно предимство на репаглинид е възможността за неговото гъвкаво дозиране (много подходящо при възрастни пациенти или по време на гладуване поради религиозни причини – например през периода на Рамадан), или при случаи, при които е необходимо да се постигне добър контрол на постпрандиалната кръвна глюкоза (това са пациенти с близки до нормалните стойности на HbA1c и нормални нива на кръвната глюкоза на гладно).

Repaglinide има също така предимство при пациентите с бъбречно увреждане.

Поради кратката продължителност на действие, бързодействащият инсулинов секретагог трябва да бъде взиман непосредствено преди основно хранене (обикновено три пъти дневно).

Репаглинид може да се използва при пациенти с различни стадии на T2DM. Той е подходящ за втора линия терапия (алтернатива на СУП), най-вече в комбинация с метформин.

Този бързодействащ инсулинов секретагог предлага някои допълнителни предимства освен своето глюкозо-понижаващо действие, което е сходно с това на СУП или метформин.

Целта на лечението при T2DM е първо да се постигне добър гликемичен контрол и след това да се поддържа този контрол като се избягват хипогликемичните епизоди, тъй като това поведение може да намали риска за свързани с диабета усложнения.

При T2DM трябва да се контролира както хроничната хипергликемия (трайно повишените нива на HbA1c), така и острите (резките) пикове на кръвната глюкоза след нахранване, защото те се свързват с повишен оксидативен стрес, нарушение на ендотелна функция и ускорено развитие на атеросклерозата.

Наддаването на тегло е едно от нежеланите странични ефекти на повечето от пероралните антидиабетни средства, като СУП и тиазолидиндиони. Този ефект, заедно с повишения риск за хипогликемия, са и двете основни пречки за допълнително интензифициране на гликемичния контрол.

Данните от различни проучвания показват, че репаглинид има сходна ефективност с глибенкламид за понижаване на кръвната глюкоза (подобряване на гликемичния контрол, оценено с промените в HbA1c) за период от 12 месеца, като приложението на репаглинид е довело до незначително начално наддаване на тегло и до стабилен ефект след това до края на проследяването.

Изводите за клиничната практика:

В сравнение със стандартните СУП, repaglinide има следните основни предимства:

- постигане на контрол на постпрандиалната кръвна глюкоза (а не само на кръвната глюкоза на гладно) и намаляване на потенциалното неблагоприятно влияние на постпрандиалната хипергликемия върху оксидативния стрес и ендотелната функция

- възможност за гъвкаво дозиране

- значително намален риск за хипогликемия и по-малко наддаване на тегло

Използвани източници:

1. Johansen O., Birkeland K. Defining the role of repaglinide in the management of type 2 diabetes mellitus: a review. Am J Cardiovasc Drugs 2007, 7:319-335 http://link.springer.com/journal/40256

2. Richard J., Raskin P. Updated Review: Improved glycemic control with repaglinide-metformin in fixed combination for patients with type 2 diabetes. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2011; 4: 29-37 www.la-press.com/clinical-medicine-insights-endocrinology-and-diabetes-journal-j65