Мetformin има по-добър сърдечносъдов профил от СУП



01/04/2013

Пациентите с диабет тип 2 (ДТ2), които получават начална монотерапия с metformin, имат по-нисък риск за остър миокарден инфаркт, инсулт и смърт в сравнение с тези, при които е назначаван сулфонилуреен препарат (СУП), показаха резултатите от ретроспективно кохортно проучване, публикувани в списание Annals of Internal Medicine (1).

В това национално многоцентрово проучване са анализирани данните от медицинските досиета на над 250 000 военни ветерани в САЩ с диагностициран ДТ2 (97% мъже и 75% от европеиден произход), при които е прилагана монотерапия с metformin (155 025 души) или с един от двата СУП - glibenclamide или glipizide (98 665 души) през периода 2002-2008 година.

Пациентите с хронично бъбречно заболяване или с друго сериозно здравно нарушение са изключени от участие, като 72.6% от цялата кохорта е без предшестващо сърдечносъдово заболяване (ССЗ).

При лекуваните с metformin е установено леко, но клинично значимо намаление с 21% на риска за хоспитализации поради сърдечносъдови усложнения в сравнение с получавалите glibenclamide (glyburide в САЩ) или glipizide.

Началната монотерапия със СУП е била свързана с по-висок относителен риск за миокарден инфаркт (МИ), инсулт или смърт (комбиниран първичен краен показател) в сравнение със самостоятелното приложение на metformin (адаптирано съотношение на риска - aHR 1.21), като резултатите са по-неблагоприятни при прием както на глибенкламид (aHR 1.26), така и за glipizide (aHR 1.15).

След изключване на влиянието на други променливи величини (демографски изходни характеристики, приложение на други лекарства, включително статини, ниво на холестерол, хемоглобин А1с, серумен креатинин, артериално налягане, индекс на телесна маса, степен на здравни грижи и придружаващи заболявания), в групата на монотерапия с metformin за период от една година е установена по-ниска честота на МИ, инсулт или смърт с 2.2 случая на 1000 пациенти в сравнение с лекуваните с всеки един от двата СУП.

Metformin трябва да бъде предпочитаното перорално глюкозо-понижаващо средство за начално лечение на ДТ2 най-малкото при мъже от европеиден произход (това е 95% от кохортата, участвали в настоящото проучване), е основният извод от този анализ.

Авторите подчертават, че не е възможно да се определи дали разликата в крайните резултати се дължи на протективни съдови ефекти на metformin или на по-неблагоприятно влияние на СУП (примерно поради повишена честота на хипогликемия), или и на двете.

Лекарствено-индуцираната хипогликемия се свързва с повишен риск за миокардна исхемия. Възможно е също така СУП да имат нежелан ефект върху исхемичното прекондициониране - адаптивен механизъм, който повишава резистентността на миокарда към некроза след интерминентни периоди на значителна исхемия (3).

В настоящото проучване са сравнявани крайните резултати при прилагането на два от сулфонилурейните препарати - глибенкламид и глипицид. Поради тази причина не може резултатите от него да бъдат обобщени и за други представители на класа като gliclazide или glimepiride.

Gliclazide бе свързван в проучването ADVANCE с благоприятен сърдечносъдов рисков профил - тенденция за намаляване на макроваскуларните събития, на сърдечносъдовата и на общата смъртност (4). Резултатите от друго интервенционално изпитване показаха, че честотата на симптомните хипогликемии е много по-ниска при използването на гликлазид отколкото на други СУП (glipizide и glimepiride) и сходна с тази, постигана от инхибитора на дипептидил-пептидаза-4 (DPP-4) sitagliptin (5).

Резултатите от проспективното проучване UKPDS посочиха още през 1998 година, че при пациенти с новодиагностициран ДТ2 (около 4000 души са проследени за период от 10 години), началната монотерапия с metformin постига значимо намаление на риска за МИ с 39% и за смърт поради исхемична болест на сърцето (ИБС) с 50%, докато монотерапията със СУП (glibenclamide и chlorpropamide) или с инсулин понижава несигнификантно риска за МИ в сравнение със стандартния гликемичен контрол, поддържан само с диета.

След проучването UKPDS metformin бе препоръчан като първа линия терапия за постигането на добър гликемичен контрол при всички пациенти с ДТ2, ако няма противопоказания за неговото приложение. Инсулиновите секретагози и инсулин заеха мястото на втора линия терапия (допълнителни средства след изчерпване на възможностите на метформин да поддържа самостоятелно адекватен гликемичен контрол).

Сърдечносъдовите заболявания са водещата причина за повишена заболеваемост и смъртност при пациентите с ДТ2. Подобряването на гликемичния контрол може да постигне намаляване на риска за микро- и макроваскуларни усложнения при това метаболитно заболяване.

Meтформин и СУП са двата вида най-често предписвани перорални антидиабетни средства, които постигат сходно понижение на нивата на кръвната глюкоза и на гликирания хемоглобин А1с (HbA1c), въпреки различния им механизъм на действие.

Метформин има допълнителното предимство пред инсулиновите секретагози да води до загуба на тегло и до нисък риск за хипогликемия. Освен това, метформин има и по-благоприятно влияние върху липидния профил (LDL-холестерола и триглицеридите) и систолното артериално налягане.

Още през 1970 година, в първото рандомизирано контролирано проучване UGDP (University Group Diabetes Program), лечението с tolbutamide (първо поколение СУП) е преустановено поради повишена честота на обща и сърдечносъдова смъртност в сравнение с останалите видове терапия (диета, инсулин или бигванидина phenformin). По-късно резултатите от UKPDS не потвърдиха опасенията, че СУП са свързани с по-неблагоприятни сърдечносъдови крайни резултати (по-висок риск за МИ или за сърдечносъдова смъртност) (2).

Лечението с metformin бе свързано с по-ниска обща смъртност в сравнение с повечето от инсулиновите секретагози (с изключение на gliclazide и repaglinide) при пациенти с ДТ2, независимо от анамнезата за предишен МИ, в публикувано през 2011 година национално проучване в Дания (6).

В него са анализирани данните на над 107 000 пациенти, при които е назначена монотерапия с метформин или с инсулинови секретагози (различни СУП или repaglinide) през периода 1997-2006 година. Три четвърти от участниците са получавали терапия с едно антидиабетно средство по време на цялото проследяване (девет години, средно 3.3 години).

Монотерапията с metformin е успяла да постигне снижаване на общата смъртност и на риска за сърдечносъдови събития с 40%.

В сравнение с metformin, лечението с glimepiride, glibenclamide и glipizide е било свързано със значимо повишение на общата смъртност при пациентите с анамнеза за прекаран МИ - със съответно 32, 19 и 27%. В групата с преживян МИ резултатите са били още по-неблагоприятни - увеличение на риска със съответно 30, 47 и 53%.

Установено е също така и значимо увеличение на риска за нежелани крайни резултати като MИ, инсулт или сърдечносъдова смърт (комбиниран краен показател) с 21%, 12% и 17% при лекуваните със всеки един от трите СУП.

Приложението на gliclazide и repaglinide (бързодействащ инсулинов секретагог) не е довело до значимо повишаване на риска в сравнение с метформин в нито една от двете групи - със или без предишен МИ.

Резултатите от този анализ потвърждават, че при избора на антидиабетни средства трябва да се има предвид тяхното влияние и върху сърдечносъдовите усложнения.

Пациентите с ДТ2, които се лекуват с три от най-често прилагани СУП, имат с около 50% по-висок риск за смърт, в сравнение с получавалите терапия с метформин, показаха резултатите от голямо ретроспективно кохортно прочуване в САЩ, представени по време на ENDO 2012 (годишния конгрес на американското Ендокринологично дружество www.endo-society.org/endo2012).

В сравнение с метформин, всеки един от трите СУП е бил свързан с повишен риск за смърт:

- glipizide - c 64% (степен на вероятност - HR 1.64, 95% CI 1.39-1.94)

- glibenclamide - с 59% (HR 1.59, 95% CI 1.35-1.88)

- glimepiride - с 68% (HR 1.68, 95% CI 1.37-2.06)

Данните от този анализ отново потвърждават, че metformin, ако няма противопоказания, трябва да бъде средството на първи избор, което да се назначава при пациентите с ДТ2 за постигане на контрол на кръвната глюкоза.

В проучването са анализирани данните на 23 915 пациенти. При около половината (12 774) от тях е била назначена начална терапия с metformin, а при останалите - glipizide (4325), glibenclamide (4279) и glimepiride (2537), като проследяването е обхванало периода 1998-2006 година.

От участие са били изключени пациенти, които са получавали терапия с инсулин или са били на комбинирани антидиабетни режими.

Допълнително е била включена и подгрупа (2721 пациенти) с анамнеза за коронарна артериална болест.

В сравнение с метформин, началната терапия с glibenclamide в тази подгрупа е била свързана с увеличение на риска за смърт с 38% (HR 1.38, 95% CI 1.04 -1.83) и с glipizide - с 41% (HR 1.41, 95% CI 1.07-1.87). Не е наблюдавана значима разлика в риска при приложение на glimepiride.

Метформин си остава първа линия (начална) терапия при пациентите с ДТ2. На настоящия етап изглежда, че при избора на СУП като втора линия терапия трябва да се има предвид, че gliclazide има по-благоприятен сърдечносъдов профил отколкото glimepiride и glipizide, които от своя страна превъзхождат glibenclamide.

Има достатъчно убедителни доказателства, че метформин, прилаган самостоятелно като средство на първи избор при повечето от пациентите с ДТ2, е свързван с по-нисък риск за хипогликемия в сравнение със СУП, както и с по-благоприятен сърдечносъдов профил в сравнение със СУП или с тиазолидиндионите, се подчертава в новите указания на American College of Physicians (ACP), публикувани през 2012 година в списание Annals of Internal Medicine (8).

Тази препоръка е базирана на анализ на резултатите от десетки рандомизирани клинични проучвания, публикувани в базите данни MEDLINE, EMBASE и Cochrane Central Register of Controlled Trials, през периода от 1966 до април 2010 година, в които метформин е сравняван директно с други антидиабетни средства. Целта на този анализ е да се оценят крайните клинични резултати, включващи обща смъртност, сърдечносъдова заболеваемост и смъртност, мозъчносъдова заболеваемост и диабетни микроваскуларни усложнения.

Авторите на тези препоръки смятат, че:

- Метформин е по-ефективен от други антидиабетни средства, прилагани самостоятелно като първа или комбинирано като втора линия терапия, за понижаване на HbA1c (-1% за период от три месеца), телесното тегло и липидните показатели

- Рискът за хипогликемия е по-висок когато се използват СУП - самостоятелно или в комбинация (като второ средство), включително и с метформин

- Метформин води до по-малко нежелани странични ефекти (предимно гастроинтестинално дразнене) отколкото СУП (хипогликемия, увеличение на теглото) и тиазолидиндионите (увеличение на теглото, повишен риск за сърдечна недостатъчност, а вероятно и за исхемични сърдечносъдови събития при прием на rosiglitazone)

- Метформин постига по-голямо понижаване на HbA1c от DPP-4 инхибиторите (средна разлика -0.37%) и по-изразено намаление на теглото при сходен риск за хипогликемия

- Метформин трябва да се предпочита за начална монотерапия на ДТ2 (средство на първи избор) при всички пациенти с ДТ2, които нямат противопоказания за неговото прилагане.

Meтформин e не само най-старото перорално антидиабетно средство, но продължава да е препоръчваната терапия на първи избор за контрол на ДТ2.

Използвани източници:

1. Roumie C., Hung A., Greevy R. et al. Comparative еffectiveness of sulfonylurea and metformin monotherapy on cardiovascular events in type 2 diabetes mellitus: A cohort study. Ann Intern Med. 2012;157(9):601-610 http://annals.org

2. Goldner M., Knatterud G., Prout T. Effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. Clinical implications of UGDP results. JAMA 1971;218:1400-1410

3. Meier J., Gallwitz B., Schmidt W. et al. Is impairment of ischaemic preconditioning by sulfonylurea drugs clinically important? Heart. 2004; 90(1): 9-12 http://heart.bmj.com

4. ADVANCE Collaborative Group. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572 www.nejm.org

5. Al Sifri S., Basiounny A., Echtay A., et al; 2010 Ramadan Study Group. The incidence of hypoglycaemia in Muslim patients with type 2 diabetes treated with sitagliptin or a sulphonylurea during Ramadan: a randomised trial. Int J Clin Pract. 2011;65:1132-1140 http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1111/(ISSN)1742-1241/issues

6. Schramm T., Gislason G., Vaag A., et al. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: A nationwide study. Eur Heart J 2011 http://eurheartj.oxfordjournals.org

7. Pantalone K., Kattan M., Yu C. et al. Increased risk of overall mortality in patients with type 2 diabetes receiving glipizide, glyburide, and glimepiride vs. metformin: A retrospective analysis ENDO 2012. Endocr Rev; 33 (03_MeetingAbstracts): OR17-4; Diabetes Obes Metab. 2012;14(9):803-809 http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1111/(ISSN)1463-1326/issues

8. Qaseem A., Humphrey L., Sweet D. et al., for the Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Oral pharmacologic treatment of type 2 diabetes mellitus: A clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2012;156:218-231.