Доказателства за ползите от gliclazide MR при диабет тип 2



01/04/2013

Прогресиращата бета-клетъчна дисфункция е основната характеристика на диабет тип 2 (ДТ2), поради което инсулиновите секретагози, който действат стимулирайки бета-клетъчната секреция на инсулин, са добра възможност за постигането на гликемичен контрол.

Резултатите от проучването ADVANCE* определиха ролята на gliclazide с изменено освобождаване - MR (Diaprel MR) в лечението на ДТ2. Този сулфонилуреен препарат (СУП) от втора генерация бе използван като основно средство за интензифицирана глюкозо-понижаваща стратегия (с цел да се постигне ниво на HbA1c </=6.5%), като този подход доведе до понижаване на диабетната нефропатия с 21%, на общата смъртност със 7% и на сърдечносъдовата смъртност с 12%. Лечението с gliclazide MR бе свързано и с добър профил на безопасност (нисък риск за хипогликемия) и с неутрален ефект върху теглото.

Всичките тези ползи бяха постигнати с лесен алгоритъм на приложение (позволил оптимизиране на дозата на gliclazide MR преди включването на друго глюкозо-понижаващо средство). В края на проучването през 2008 година, повечето от участниците в групата на интензивен гликемичен контрол са получавали максималната доза на този СУП 120 mg дневно (4 таблетки по 30 mg).

Днес разполагаме с делими таблетки Diaprel MR 60 mg, които допълнително облекчават неговото приложение и постигат подобрение на комплаянса на пациентите.

Освен това, в сравнение с други видове антидиабетни средства, Diaprel MR осигурява и уникално допълнително предимство - специфична антиоксидантна активност.

Съдовите усложнения при диабет тип 2 (ДТ2) представляват най-сериозния товар на това заболяване поради свързаната с тях заболеваемост, болестност, инвалидност и преждевременна смъртност. Поради това, терапевтичният избор е насочен към използването на ефективни антидиабетни средства, които могат да предотвратят или да стабилизират прогресията на тези усложнения.

През последните десетилетия се натрупаха и нови познания за патофизиологичната роля на възпалението и оксидативния стрес в патогенезата на ДТ2 и на свързаните с него съдови усложнения.

Днес знаем, че при пациентите с ДТ2 трябва да се избират терапевтични стратегии за подобряване на гликемичния контрол, които предлагат най-доброто съотношение полза/риск (доказани ползи в рандомизирани клинични проучвания).

Gliclazide MR осигурява добра бионаличност, което позволява неговото еднократно дневно приложение (в доза до 120 mg/ден), като се отличава с по-малка вариабилност на глюкозо-понижаващото си действие и с по-добра толерантност, особено по отношение на риска за хипогликемия.

По-добрият профил на безопасност на gliclazide MR в сравнение с glimepiride (два пъти по-малка честота на хипогликемични епизоди) e доказан в европейското двойно-сляпо, с паралелни групи, проучване GUIDE**, в което са участвали 845 пациенти с ДТ2 (2).

Двата инсулинови секретагози (втора генерация СУП), прилагани самостоятелно или като комбинирана терапия, са постигнали за период от 27 седмици сходна степен на гликемичен контрол (сравнимо понижаване на изходното ниво на HbA1c, като при 50% от случаите са измерени стойности на HbA1c <7% и при 25% - под 6.5%), но при терапията с gliclazide MR са възникнали с 50% по-малко хипогликемични епизоди (нива на кръвна глюкоза под 3 mmol/l) - съответно при 3.7 спрямо 8.9% от участниците. Gliclazide MR e прилаган в доза 30-120 mg/ден, а glimepiride - 1-6 mg/ден.

Златен стандарт за оценка на ефективността на глюкозо-понижаващите средства трябва да бъдат постиганите с тях клинични резултати, особено по отношение на честотата на съдовите усложнения.

В това отношение, проучването ADVANCE (стартирало през 2000 година) (3) бе най-мащабното клинично изпитване, провеждано при пациенти с ДТ2 (в него участваха над 11 000 пациенти от 215 клинични центрове в 20 държави в Европа, Азия, Канада и Австралия).

В това изпитване бяха използвани клинични критерии за оценка на ефективността на gliclazide MR и той успя да докаже, че базираната на него инвазивна стратегия предлага значителни ползи в сравнение със стандартния подход за гликемичен контрол за намаляване на честотата на диабетната нефропатия на фона на нисък риск за хипогликемия и липса на увеличение на теглото (а това са двата най-значителни нежелани странични ефекта на стратегиите за интензицифиране на гликемичния контрол).

В ADVANCE участваха пациенти на средна възраст 66 години, с продължителност на ДТ2 около 8 години и с анамнеза за микроваскуларно (10%) и макроваскуларно заболяване (32%) или с най-малко един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор. Те бяха разделени в група на интезивен гликемичен контрол или на стандартно лечение и проследени след това за среден период от пет години.

В края на проучването, при над 80% от пациентите в групата на интензивен гликемичен контрол са регистрирани нива на HbА1с</=7% (65% под 6.5%), докато в групата на стандартно лечение е поддържано средно ниво на HbА1с 7.3%.

Резултати от ADVANCE

Глюкозо-понижаващата стратегия, базирана на лечение с gliclazide MR, бе свързана с понижение на първичната крайна цел (комбинирана честота на макро- и микроваскуларни усложнения) с 10% (18 спрямо съответно 20% в групата на стандартно лечение, р=0.01).

Този ефект се дължи на редукцията с 14% на микроваскуларните събития (9.4% спрямо съответно 10.9%, р=0.01) и най-вече на значимото снижение на бъбречните събития с 21% (поява или влошаване на диабетната нефропатия, р=0.006), заедно с 30% намаление на макроалбуминурията (р=0.001).

Допълнителни резултати, представени на конгреса на EASD през 2010 година, показаха, че gliclazide MR не само е способен да предпазва от прогресия на диабетната нефропатия, но също така може да доведе до обратно развитие на макроалбуминурията и на микроалбуминурията до нормоалбуминурия - при 62% oт пациентите с изходна албуминурия интензивното лечение с този медикамент е довело до подобрение с поне една степен като при по-голямата част от случаите се е достигало до нормоалбуминурия (4).

Освен с ренопротективен ефект, интензивният гликемичен контрол, поддържан в проучването ADVANCE с базирана на gliclazide MR терапия, е бил свързан с тенденция за понижаване на общата смъртност със 7%, както и с още по-изразено намаление на сърдечносъдовата смъртност - с 12%.

Друг важен краен резултат е, че ползите по отношение на подобрените съдови резултати са наблюдавани във всички подгрупи (независимо от възрастта, пола, изходното ниво на артериалното налягане, изходното ниво на HbА1с, анамнезата за съдово заболяване или успоредното прилагане на сърдечносъдови медикаменти).

В групата на интензивен контрол не е наблюдавано увеличение на изходното тегло, в сравнение с контролите, включително и при пациентите със затлъстяване.

Случаите с тежка хипогликемия са били два пъти по-чести в групата на интензивно лечение (0.6 спрямо съответно 0.3 епизода на 100 пациенто-години). Въпреки това, в сравнение с проучването ACCORD, при пациентите на интензивен гликемичен контрол в ADVANCE са възникнали шест пъти по-малко епизода на тежка хипогликемия, независимо от постигнатото еднакво ниво на HbА1с (6.4%) в двете изпитвания.

Базираната на gliclazide MR интензивна стратегия за гликемичен контрол има неутрален ефект върху теглото. В групата на интензивно лечение не е наблюдавано и увеличение на теглото (0.1 kg спрямо -0.8 kg в групата на стандартен контрол).

Gliclazide MR e единственият СУП, който демонстрира склонност да намалява общата смъртност при пациенти с ДТ2 и прекаран миокарден инфаркт в сравнение с metformin (RR=0.87) (5). Това е показал мултивариантен анализ на данните от национален регистър в Дания, обхванал над 8000 пациенти, получавали монотерапия с перорални антидиабетни средства. Обратно, glimepiride и glibenclamide, в сравнение отново с метформин, са били свързани със значимо повишение на смъртността (RR=1.33 и 1.43).

Защо Diaprel MR 60 mg се различава от останалите глюкозо-понижаващи средства?

- Уникална структура и лекарствена формула

Diaprel MR e първото перорално хипогликемично средство с иновативна формула, която е базирана на хипромелозен полимер, който образува гел в гастроинтестиналния тракт, освобождаващ постепенно gliclazide за период от 24 часа и позволяващ еднократното дневно приложение на медикамента преди закуска. Освобождаването на Diaprel MR съвпада с циркадния профил.

Diaprel MR 60 mg e първата делима таблетка с изменено освобождаване, която се прилага за лечение на ДТ2 и която е на разположение на лекари и пациенти от 2009 година насам.

- Уникален профил на инсулинова секреция

Редица проучвания, използвали различни методи, показват, че загубата на първата фаза на инсулиновата секреция е едно от основните нарушения, които възникват при ДТ2.

Възстановяването на ранния пик води до подобряване на контрола на постпрандиалната кръвна глюкоза и до снижаване на нивата на постпрандилания инсулин в късната фаза.

Фармакокинетичният профил на gliclazide MR подпомага възстановяването и подобряването на бета-клетъчната функция, като повлиява благоприятно стимулираната от глюкозата секреция на инсулин, усилвайки ранния й пик и нормализирайки късната секреторна фаза.

Проучвания с клонирани панкреасен тип сулфонилурейни рецептори позволиха точно описание на взаимодействията между различните СУП и техния афинитет на свързване с различни изоформи на СУП рецепторите (SUR-1 в панкреасните бета-клетки, SUR-2A в миокардните клетки и SUR-2B в гладкомускулните клетки).

Gliclazide притежава висока селективност към SUR-1 рецепторите, поради което проявява висок афинитет на свързване, но и бързо разпадане на тази връзка. За разлика от него, glibenclamide и glimepiride постигат практически необратимо свързване при същите условия.

Осигуряваният от gliclazidе MR по-физиологичен профил на инсулинова секреция е едно от обясненията за по-ниския риск от хипогликемия и за неутралния ефект върху теглото, наблюдавани в проучването ADVANCE (и представени по-горе в тази статия).

- Бета-клетъчна специфичност и антиоксидантни свойства

Бета-клетъчната дисфункция играе водеща роля за развитието и прогресирането на ДТ2, като този факт налага прилагането на терапевтични подходи, които са насочени към дългосрочно поддържане на бета-клетъчната маса и функция.

Diaprel MR има не само висок афинитет към панкреасните SUR-1 рецептори, но gliclazide притежава също така и специфични антиоксидантни свойства, благодарение на вградения в неговата химическа структура аминоазабицикло-октанов пръстен.

In vitro проучвания с човешки панкреасни клетъчни линии показаха, че gliclazide осигурява специфична защита на бета-клетъчната маса и функция в условия на хипергликемия като в това отношение превъзхожда glibenclamide и glimepiridе (6, 7).

Поддържането на траен гликемичен контрол е много важна цел в лечението на ДТ2. В проучването ADVANCE базираната на gliclazide MR интензивна стратегия е успяла прогресивно да постигне ниво на HbА1с </=6.5% за период от 36 месеца, което се запазва стабилно след това, което е позволило лечението с инсулин да се отложи до 44 месеца (8).

Gliclazide може да удължава в по-голяма степен от glibenclamide периода до включването на инсулин (средно 14.5 спрямо съответно 8 години), като в същото време позволява поддържането на по-ниски стойности на HbА1с (6.8% спрямо съответно 7.4%; р<0.0001) (9), като тези факти могат да бъдат обяснени с директен протективен ефект върху панкреасната бета-клетъчна функция.

Благоприятните ефекти на Diaprel MR, наблюдавани в проучването ADVANCE, по отношение на микро- и макроваскуларните крайни резултати могат да бъдат поне отчасти обяснени с антиоксидантните свойства на този медикамент.

В друго прочуване, Diaprel MR демонстрира по-благоприятни ефекти по отношение на прогресията на атеросклерозата в сравнение с glibenclamide при пациенти с ДТ2 (оценена чрез дебелината на слоя на интима-медията на каротидните артерии) (10).

Антиатерогентите eфекти на Diaprel MR могат да се дължат на неговите антиоксидантни свойства и свързаните с това допълнителни ползи като възстановяване на ендотелната функция, намаляване на тромбоцитната агрегация и противовъзпалително действие (11-16).

Заключение

Стъпалообразният подход (последователното включване на глюкозо-понижаващи средства с доказан благоприятен профил на ефективност и безопасност) може да осигури добър гликемичен контрол на широк кръг от пациенти с ДТ2.

Diaprel MR 60 mg представлява нова лекарствена формула, която съчетава няколко ползи: ефикасност да постига и поддържа трайно добър гликемичен контрол (може да понижи нивото на HbА1с под 7% и дори до 6.5%) на фона на значително по-нисък риск за хипогликемия в сравнение с други СУП и неутрален ефект върху теглото.

Наред с това, базираната на този медикамент интензивна стратегия за гликемичен контрол има доказан ренопротективен ефект - намалява диабетната нефропатия с 21% и води до обратно развитие на албуминурията до нормоалбуминурия при 62% от пациентите.

Допълнителните ползи от този медикамент са неговото антиоксидантно и антиатерогенно действие.

Акроними на проучванията:

* ADVANCE - Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron-MR Controlled Evaluation

** GUIDE - GlUcose control In type 2 diabetes: Diamicron modified release versus glimEpiride study

Използвани източници:

1. Laroche S. Crowning four decades of evidence-based benefits and advances in diabetes: Diamicron MR 60 mg. Medicographia 2011;33:63-71 www.medicographia.com/2011/07/diamicron-mr-60-mg

2. Schernthaner G., Grimaldi A., Di Mario U. et al. GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest. 2004;34:535-542

3. ADVANCE Collaborative Group. Rationale and design of the ADVANCE study: a randomized trial of blood pressure lowering and intensive glucose control in high-risk individuals with type 2 diabetes mellitus. Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN Modified-Release Controlled Evaluation. J Hypertens Suppl.2001;19:S21-S28

4. Zoungas S., Chalmers J., Patel A. et al. Intensive glucose control is renoprotective in type 2 diabetes: new analysis from ADVANCE. European Association for the Study of Diabetes. 2010. Abstract

5. Schramm T., Gislason G., Norgaard M. et al. Risk of death differs according to type of oral glucose-lowering therapy in patients with diabetes and a previous myocardial infarction: a nationwide study. Eur Heart J. 2009;30(supplement): 304. Abstract

6. Del Guerra S., Grupillo M., Masini M. et al. Gliclazide protects human islet betacells from apoptosis induced by intermittent high glucose. Diabetes Metab Res Rev. 2007;23:234-238

7. Del Guerra S., D’Aleo V., Lupi R. et al. Effects of exposure of human islet betacells to normal and high glucose levels with or without gliclazide or glibenclamide. Diabetes Metab. 2009;35:293-298

8. Czernichow S., Zoungas S., Chalmers J. et al. Patterns of use of glucose lowering treatments at baseline and during follow up in ADVANCE.European Association for the Study of Diabetes. 2010. Abstract

9. Satoh J., Takahashi K., Takizawa Y. et al. Comparison of period until insulin treatment between diabetic patients treated with gliclazide and glibenclamide. Diabetes Res Clin Pract. 2005;70:291-297

10. Katakami N., Yamasaki Y., Hayaishi-Okano R. et al. Metformin or gliclazide, rather than glibenclamide, attenuate progression of carotid intima-media thickness in subjects with type 2 diabetes. Diabetologia. 2004;47:1906-1913

11. O’Brien R., Luo M., Balazs N., Mercuri J. In vitro and in vivo antioxidant properties of gliclazide. J Diabetes Complications. 2000;14;201-206

12. Fava D., Cassone-Faldetta M., Laurenti O. et al. Gliclazide improves anti-oxidant status and nitric oxide-mediated vasodilation in type 2 diabetes. Diabetic Med. 2002;19:752-757

13. Okouchi M., Okayama N., Omi H. et al. The antidiabetic agent, gliclazide, reduces high insulin-enhanced neutrophil-transendothelial migration through direct effects on the endothelium. Diabetes Metab Res Rev. 2004;20:232-238

14. Drzewoski J., Zurawska-Klis M. Effect of gliclazide modified release on adiponectin, interleukin 6, and tumor necrosis factor alpha plasma levels in individuals with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin. 2006;22:1921-1926

15. Rakel A., Renier G., Roussin A. еt al. Beneficial effects of gliclazide modified release compared with glibenclamide on endothelial activation and low-grade inflammation in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2007;9:127-129

16. Konya H., Hasegawa Y., Hamaguchi T. et al. Effects of gliclazide on platelet aggregation and the plasminogen activator inhibitor type 1 level in patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism. 2010;59:1294-1299