Постпрандиална хиперинсулинемия при пациентите с НАСБ без диабет



01/12/2012

Почти всичките пациенти с неалкохолна стеатозна болест на черния дроб (НАСБ, non-alcoholic fatty liver disease - NAFLD) имат постпрандиална хиперинсулинемия (98%), като провеждането на орален глюкозотолерантен тест (ОГТТ) при случаите без диагностициран преди това диабет открива при над трета (34%) нарушен глюкозен толеранс (НГТ) или диабет тип 2 (ДТ2), показаха резултатите от проучване, публикувани в Journal of Gastroenterology and Hepatology (1).

При пациентите с NAFLD (НАСБ) трябва да се провежда ОГТТ за откриване на случаите с нарушения в глюкозната хомеостаза, тъй като те могат да имат най-голяма полза от ранна интервенция за подобряване на инсулиновата чувствителност (редукция на теглото и редовна физическа активност) и за профилактика на ДТ2.

С честота 20-40%, NAFLD е едно от най-разпространените чернодробни заболявания в индустриализираните страни. NAFLD обхваща всички патологични нарушения - от обикновена стеатоза, през неалкохолен стеатохепатит (non-alcoholic steatohepatitis - NASH) - стеатоза с увреждане на хепатоцитите и лобуларно възпаление, до цироза.

Клиничният изход за пациента зависи в голяма степен от хистологичната находка в черния дроб - наличието на фиброза предсказва прогресия към цироза, която е асоциирана с неблагоприятна прогноза.

Еволюцията на чернодробното увреждане при NAFLD е по-добре проучена, затова вниманието се насочва към метаболитните аспекти на заболяването. Натрупват се все повече данни, асоцииращи „метаболитната стеатоза” (свързана с прехранване) с повишен риск за сърдечносъдови заболявания, ДТ2, а също и за връзката на някои онкологични заболявания с метаболитния синдром.

Съществува силно изразена асоциация между съдържанието на триглицериди в хепатоцитите и инсулиновата резистентност (ИР) - до 98% от пациентите с NASH имат и ИР, определена чрез хомеостазен модел (HOMA-IR- homeostasis model assessment insulin resistance).

NASH се свързва и с по-сериозните последствия на ИР - ДТ2 и метаболитен синдром (MetS).

NAFLD може да предхожда или да последва развитието на ДТ2 и на MetS. OR (odds ratio) за развитие на артериална хипертония (АХ), ДТ2 и затлъстяване при хората с NAFLD през следващите 10 години варира от 1.5 (за АХ) до 4 (за ДТ2).

Връзката между NAFLD и ДТ2 е важна поради няколко причини:

- В основата и на двете патологични състояния стои поне един общ патогенетичен процес (инсулинова резистентност), а вероятно и други фактори - например генетични особености в метаболизма на липидите (хипотеза за системната липотоксичност)

- Наличието на дисгликемия или явен ДТ2 е независим предиктор за прогресия на NAFLD към чернодробна фиброза. ДТ2, сам по себе си, повишава сърдечносъдовия риск. Поради това, ранната диагноза на ДТ2 или на НГТ дава възможност за своевременното провеждане на лечение, преди настъпването на съдови усложнения.

Все още няма данни дали хипергликемията или хиперинсулинемията са асоциирани с по-голяма тежест на NASH.

Въпреки натрупаната информация за връзката между NAFLD и ИР, провеждането на ОГТТ все още не е рутинна практика при пациентите с това чернодробно заболяване.

Освен това, литературните данни за честотата на нарушената глюкозна хомеостаза при NAFLD са на базата на стойностите на плазмената глюкоза на гладно (ПГГ), а не въз основа на резултатите от ОГТТ, поради което честотата на постпрандиалните метаболитни промени най-вероятно е подценена.

Целта на настоящето проучване е да се оцени честотата на нарушен глюкозен толеранс и на ДТ2 сред пациентите с NAFLD без диабет с помощта на ОГТТ. В него са участвали 111 болни от Австралия, от които 35 са били с изявен ДТ2.

При 70 от останалите 76 пациенти (със стойности на плазмената глюкоза на гладно <7 mmol/l) е проведен ОГТТ (75 g глюкоза), като нивата на плазмената глюкоза и на инсулина са били измерени преди и 60 и 120 минути след поглъщането на глюкозата.

Meтодология на проучването. Тъй като рутинното извършване на чернодробна биопсия вече не се препоръчва за случаите с леки форми на NAFLD, то за поставяне на диагнозата стеатоза са използвани критериите от образно изследване: наличие на поне две абнормни находки на абдоминалната ехография - дифузно повишена чернодробна ехогенност, която е по-висока от тази на слезката и на черния дроб, неясни очертания на съдовете, намаление на силата на ултразвуковия сигнал в дълбочина.

Хората с алкохолен прием, надвишаващ предварително зададените граници (>20 g/ден за мъжете, >10 g/ден за жените), приемащите медикаменти, за които е известно, че причиняват чернодробна стеатоза, както и пациентите с хроничен хепатит В или С, или други чернодробни заболявания са изключени от проучването.

Освен на базата на хистологичното изследване на черния дроб (налично при относително малък брой пациенти), цирозата е диагностицирана чрез клинични и/или лабораторни критерии (спленомегалия, плътен ръб на черния дроб, разширени вени на предната коремна стена, асцит, хипоалбуминемия, удължено протромбиново време, тромбоцитен брой <150 000 х 109/l) и/или абнормен резултат от образните изследвания (дифузна нодуларност на черния дроб, спленомегалия).

При болните с изявена цироза е изчислен индексът за фиброза при NAFLD на базата на възрастта, индекса на телесната маса (BMI), наличието на НГТ или ДТ2, стойностите на серумните аминотрансферази, нивата на албумина и тромбоцитния брой.

Чернодробна биопсия е извършена при девет от участниците (при шест от тях в рамките на първите две години на проучването). Резултатите от хистологичното изследване са били както следва: цироза (n=3), чернодробна стеатоза (n=3) и NASH без напреднала чернодробна фиброза (n=3). При трима от пациентите, при които е проведен ОГТТ, чернодробната биопсия е установила стеатоза (n=2) или NASH с портална фиброза (n=1).

Всички участници са подложени на подробен клиничен и антропометричен преглед. Измерени са теглото, ръстът (изчислен е BMI), артериалното налягане, обиколката на корема и на бедрата.

Сутрин на гладно е взета венозна кръв за определяне на серумните нива на: аланинаминотрансфераза (ALАT), аспартат аминотрансфераза (ASАT), gamma-глутамилтранспептидаза (GGT), алкална фосфатаза (AP), общ билирубин, албумин, общ холестерол, холестерол в липопротеините с ниска плътност (LDL-C), холестерол в липопротеините с висока плътност (HDL-C), триглицериди, глюкоза на гладно, инсулин и С-пептид.

ИР е оценена чрез HOMA-IR и е дефинирана като HOMA-IR =/>2. MetS е дефиниран съгласно указанията на Международната диабетна федерация - централно затлъстяване (обиколка на талията =/>94 cm за мъжете и =/>80 cm за жените) плюс два от следните четири критерия:

- повишени нива на триглицеридите =/>1.7 mmol/l или провеждане на специфично лечение за това нарушение

- понижени стойности на HDL-C <1.03 mmol/l при мъжете и <1.29 mmol/l при жените или провеждане на специфично лечение за това нарушение

- повишено артериално налягане: систолно АН=/>130 или диастолно АН =/>85 mm Hg, или провеждане на антихипертензивно лечение

- увеличени нива на ПГГ=/>5.6 mmol/l или диагностициран ДТ2; при ПГГ>5.6 mmol/l се препоръчва, но не е задължително, провеждането на ОГТТ за установяване на НГТ

Нарушената гликемия на гладно (НГГ), НГТ и ДТ2 са дефинирани според критериите на СЗО: НГГ - плазмена глюкоза (ПГ) от 6.1-6.9 mmol/l, НГТ - ПГ на втория час от ОГТТ между 7.8 и 11.1 mmol/l и ДТ2 - ПГ на гладно >7 mmol/l и/или ПГ на втория час от ОГТТ >/=11.1 mmol/l.

Средната възраст на участниците е 53 години, 54% (60/111) са били мъже, като почти всички (97%) са били със затлъстяване (61%) или наднормено тегло (36%). Средният индекс на телесна маса (BMI) е 31.4 kg/m2 (от 18 до 41 kg/m2), 85% са имали централно затлъстяване, 57% - хиперлипидемия, 51% - хипертония, 35% - диагностициран ДТ2.

Жените са били значително по-възрастни от мъжете (55+/-11 спрямо 46+/-15 години, р=0.007), с по-висок BMI - 33+/-5.9 спрямо 28+/-3.6 kg/m2, р=0.000 и с по-голяма обиколка на талията - 104+/-14.2 срещу 97.6+/-10.8 cm, р=0.048.

Резултати

Инсулинова резистентност и метаболитен синдром. Средната стойност на HOMA-IR е била 6.4+/-10.7, като почти две трети (73%) от участниците са били с HOMA-IR=/>2 и 66% са отговаряли на критериите за метаболитен синдром.

ОГТТ. От 70 пациенти с недиагностициран преди това ДТ2, които са подложени на ОГТТ, при 34% (24 души) са установени отклонения в глюкозния толеранс, като при седем болни (10%) с установен ДТ2 и при 17 души (24%) - НГТ.

Общо 56% от участниците (59 от 105) са имали нарушение в глюкозната обмяна (35 души - изявен преди това ДТ2, седем - новодиагностициран ДТ2 и 17 - НГТ).

Възрастта (odds ratio - OR 1.047 на година, р=0.040) и нарушената гликемия на гладно (OR 8.06, р=0.004), но не и фамилната анамнеза за ДТ2, са били независими предиктори за абнормен глюкозен толеранс.

Тежест на чернодробното заболяване при съпоставяне с резултатите от ОГТТ. Чернодробна цироза е установена при 19 участници (17%) - при 16 на базата на клинични критерии и на образно изследване на черния дроб, а при три - чрез хистологично изследване.

Участниците от група А са били с девет години по-възрастни от тези в група N (р=0.03), по-често от женски пол (54 срещу 30%, р=0.04); петима са били с чернодробна цироза - трима (13%) от група А и двама (4.5%) от група N.

Не са установени статистически значими различия между групи А и N по отношение на честотата на позитивна фамилна анамнеза за ДТ2, антропометричните показатели, серумните липиди, стойностите на чернодробните ензими или тежестта на чернодробното заболяване.

Характеристиките на метаболитните профили при двете групи са били също сходни (тaблица 2), с изключение на сигнификантните различия в броя на пациентите с НГТ (25% за група A, 4% за група N, р=0.019) и тези с хипергликемия (стойности на ПГГ между 5.6 и 6.9 mmol/l) - 46% за група A и 11% за група N, р=0.001).

Чувствителността, специфичността, позитивната и негативната предиктивна стойност на хипергликемията за откриване на пациентите с абнормен глюкозен толеранс са съответно: 46%, 89%, 69% и 76%; като съответстващите им цифри по отношение на НГГ са респективно: 25%, 95%, 75% и 71%.

Промени в серумния инсулин. При група A се наблюдава прогресивно увеличение на серумните инсулинови нива, което достига своя максимум на 120-ата минута, когато стойностите на инсулина са значително по-високи, отколкото при група N (съответно 156+/-86.7 спрямо 81.9+/-52.8 mU/l, р=0.001).

При изследване на серумните инсулинови нива на отделните пациенти, процентът на болните с хиперинсулинемия се увеличава от 6% (минута 0) до 95% (както на 60-ата, така и на 120-ата минута).

Двама от участниците с високи нормални стойности на инсулина (>20 mIU) на 120-ата минута са били с изразена хиперинсулинемия на 60-ата минута (съответно 65 mIU и 118 mIU).

Само един от изследваните пациенти с имал нормални стойности на инсулина на 0, 60-а и 120-а минута, или резултатите показват, че при 98% oт участниците с NAFLD се установява постпрандиална хиперинсулинемия.

Пациентите от група A са имали по-високи стойности на С-пептида, отколкото тези от група N (Taблица 1). Въпреки че тази разлика не е сигнификантна, тя показва, че различията в нивата на серумния инсулин по време на ОГТТ отразяват разлики в инсулиновата хиперсекреция и нарушено разграждане на хормона.

Сравнение между пациентите с NAFLD и с диагностициран ДТ2 и тези с абнормни или с нормални стойности на кръвната глюкоза при провеждането на ОГТТ. Характеристиките на самите пациенти и настъпилите усложнения са съпоставени между участниците с известен ДТ2 (n=35) и тези с абнормен (група A) или нормален резултат от ОГТТ (група N) (тaблица 4).

Болните с диагностициран ДТ2 са били значително по-възрастни и при тях е наблюдавана тенденция за по-висока честота на централно затлъстяване, хипертония и по-висока ПГГ, отколкото при останалите участници, подложени на ОГТТ.

Броят на случаите с чернодробна цироза е бил сигнификантно по-висок при хората с диабет (40%), отколкото при тези с абнормен резултат от ОГТТ (12%) или с нормален глюкозен толеранс (4%).

С изключение на тези две асоциации, останалите характеристики са били сходни между болните с NAFLD с диабет и участниците с NAFLD и с нормален глюкозен толеранс.

Обсъждане

Авторите на настоящето проучване установяват, че повече от една трета (34%) oт пациентите с NAFLD, с недиагностициран преди това диабет, са с нарушен глюкозен толеранс (24% от цялата кохорта) или с ДТ2 (10%), установени при провеждането на стандартен ОГТТ.

Възрастта и нарушената гликемия на гладно са независими предиктори за НГТ, но повече от половината (54%) от болните с NAFLD с нормални стойности на ПГГ се оказват с НГТ, установен при провеждането на ОГТТ.

Важна находка е наличието на хиперинсулинемия на втория час (>100 mU/l) от провеждането на ОГТТ при 98% от участниците, спрямо нарушения на стойностите на инсулина на гладно (HOMA-IR) при 73%.

НГТ е преддиабетно състояние - при 5-10% от случаите нарушението прогресира до ДТ2 всяка година. Освен това, има добре установена връзка между НГТ, сърдечносъдовите заболявания и ретинопатията.

Сурогатните маркери за ранна атеросклероза (увеличена дебелина на интима-медията на каротидната артерия - IMT) често са налице при пациентите с NAFLD, като коронарната атеросклероза е водещата причина за летален изход.

Ранното откриване на пациентите с НГТ позволява да се предприемат мерки за промяна с начина на живот, които могат да намалят честотата на ДТ2 с 58% (данни от Diabetes Prevention Program)! Освен това постпрандиалната хипергликемия се смята за по-силен предиктор за повишен риск за преждевременна смърт отколкото хипергликемията на гладно.

Ползите от ранното идентифициране на хората с нарушена глюкозна обмяна се простират и отвъд сърдечносъдовите заболявания. Все още не е уточнено дали цирозата води до нарушен глюкозен толеранс или обратното, но ДТ2 се смята за независим предиктор за напредване на чернодробната фиброза (ОR 3.5), за обусловена от чернодробното заболяване смъртност и за трикратно повишен риск за хепатоцелуларен карцином.

В настоящето изследване 89% (16 от 19) от пациентите с чернодробна цироза са били с вече диагностициран ДТ2 (n=14) или са имали нарушен глюкозен толеранс (n=2).

Това е първото клинично проучване, оценяващо честотата н НГТ и ДТ2 при кохорта, съставена предимно от европейски пациенти - 75% от участниците в него са със северно- или западноевропейски произход.

Изводите за клиничната практика:

- Инсулиновата резистентност (73%) и метаболитният синдром (66%) са често срещани при хората с NAFLD и провеждането на ОГТТ предоставя възможност за идентифициране на случаите с НГТ/ДТ2

- Ултразвуковото изследване (ехография) на черен дроб има добра чувствителност (94%) и специфичност (84%) за диагностициране на NAFLD, особено при случаите, когато мастното съдържание в този орган надхвърли 30%

Д-р Зорница ВАСИЛЕВА

Използван източник:

1. Manchanayake J., Chitturi S., Nolan C. et al. Postprandial hyperinsulinemia is universal in non-diabetic patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol Hepatol. 2011;26(3):510-516 http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1111/(ISSN)1440-1746/issues