Пациентите със синдром на Laron не боледуват от диабет тип 2 или карцином



01/12/2012

Хипотезата… Свръхстимулирането на инсулин/инсулиноподобeн растежен фактор-1 (IGF-1) сигналния път от западния начин на хранене може да промотира развитието на диабет тип 2 и на онкологични заболявания (1)

Хората със синдром на Laron (LS), причинен от мутации в гена за рецептора на растежния хормон (GHR), имат тежък вроден дефицит на инсулиноподобен растежен фактор-1 (IGF-1), което от своя страна ги предпазва от развитието на акне, диабет тип 2 и злокачествени заболявания.

Пациентите с това автозомно рецесивно заболяване са с нанизъм (изоставане в растежа, нисък ръст за пола и възрастта), който се дължи на резистентност на действието на растежния хормон (GH), но с правилни пропорции на тялото и нормално интелектуално развитие. Нарушението е описано за първи път от Zvi Laron като първична резистентност или нечувствителност към растежния хормон (2).

Мутациите в растежния сигнален път могат да повлияват продължителността на живота, както и да осигуряват защита на ДНК от окислително увреждане, да повишават апоптозата на епителните клетки в условия на повишен оксидативен стрес, да намаляват инсулиновата резистентност и да предпазват от рак.

Проведено в Еквадор 22-годишно проспективно проучване на 99 души със синдром на Laron (на снимката) регистрира само един случай на нефатален малигнен тумор и нито един случай на диабет в сравнение със 17% заболеваемост от рак и 5% от диабет при контролната група (3).

Наред с това, при пациентите с LS е установена намалена серумна концентрация на инсулин (1.4 mcU/ml спрямо 4.4 mcU/ml при контролите) и много нисък HOMA-IR индекс (определен с хомеостазен модел за оценка на инсулиновата резистентност) - 0.34 спрямо съответно 0.96 при контролните случаи.

Тези данни показват, че хората с дефект в рецептора за GH (GHRD) имат висока инсулинова чувствителност, което може да обясни защо не заболяват от диабет тип 2.

В серумните проби на пациентите с LS е установена намалена концентрация на RAS (реактивни кислородни видове), PKA (протеин киназа A) и на протеина TOR (таргет на rapamycin), както и повишена регулация на SOD2 (супероксидна дисмутаза 2) - отклонения, които промотират клетъчна протекция и удължаване на продължителността на живота при животински модели.

Западната диета (диетата в индустриалните общества), която се характеризира с повишен прием на въглехидрати с висок гликемичен индекс (инсулинотропна диета) и на млечни продукти (високо съдържание на суроватъчния протен алфа-лакталбумин), води до свръхстимулиране на инсулин/инсулиноподобeн растежен фактор-1 (IGF-1) сигнален път (IIS).

Този диета се различава коренно от палеолитната диета, която е била бедна на зърнени култури и захар (не е съдържала рафинирани въглехидрати с висок гликемичен индекс), краве мляко и млечни продукти. Този начин на хранене, типичен за пещерния човек, води до ниски нива на базален инсулин, показват резултатите от проучване на аборигените на остров Китава (от групата Папуа-Нова Гвинея).

Прекомерната консумация на краве мляко при хората води до значимо повишение на серумните нива на GH и IGF-1. Например, смилането на суроватъчния протеин алфа-лакталбумин може да повишава активността на соматотропната ос, като този феномен е наблюдаван както при деца в предпубертетна възраст, така и при здрави жени.

Има убедителни доказателства от епидемиологични проучвания, че повишената консумация на млечни продукти увеличава значимо серумните нива на IGF-1 при хората. Tова обяснява защо високият хранителен внос на мляко води до увеличаване на растежа и обратно - защо при вроден дефицит на IGF-1, какъвто имат хората със синдром на Laron, се наблюдава нисък ръст.

Пациентите с LS са предпазени от персистираща хиперактивност на IIS, медиирана от западната диета и поради това не развиват заболяванията на съвременната цивилизация като диабет тип 2 и карцином.

Независимо от това, при хората с вроден дефицит на IGF-1 не се наблюдава по-дълга продължителност на живота или по-ниска заболеваемост от сърдечносъдови заболявания в сравнение с останалата популация.

Международно проучване, в което са участвали 230 пациенти със синдром на Laron, не установи нито един случай на рак (4).

От друга страна, пациентите с акромегалия имат по-често себорея, акне, ДТ2, което се дължи на повишените нива на GH/IGF-1 в сравнение със здравите контроли. Наблюдавана е и връзка между честотата на тежкото акне (наложило продължително лечение с антибиотици) и повишения риск за рак на простатата по-късно през живота на мъжете.

Хората с генетични единични нуклеотидни полиморфизми (SNPs), водещи до хиперактивност на IIS, могат да имат висок риск за развитието на ДТ2 и карцином, особено при допълнително усилване на активността на IIS от западния начин на хранене.

Обратно, генетични мутации, които намаляват активността на IIS, повлиявайки различни компоненти на тази каскада (GH1, IGF1, IGF1R, IRS1, FoxO1A, FoxO3A), са свързани с повишена продължителност на живота.

Тези данни налагат провеждането на допълнителни изследвания върху взаимодействията между генетичните (вродените) и диетичните (външните ) фактори, участващи в регулацията на IIS.

Консумацията на инсулинотропни и повишаващи нивата на IGF-1 храни (захар, зърнени култури и млечни продукти) се е увеличила през последните 10 000 години по време на неолита и допълнително се е повишила по време на индустриалната революция.

Човешкият геном може би не е имал достатъчно време, за да се адаптира към тази относително скорошна промяна, довела до увеличаване на активността на IIS в резултат на западната диета.

Съвременните хора имат доста сходна геномна структура с нашите предци, живели около 200 000 по-рано, които са разлика от нас са консумирали по-малко инсулинотропната палеолитна диета (типична за предземеделската епоха).

Повторното въвеждане на добре балансирана палеолитна диета може да има важно значение за намаляване на активността на IIS и за понижаване на риска за свързана с възрастта патология, дължаща се на протеотоксичност като тази хипотеза бе потвърдена наскоро и при мишки-модели на болест на Alzheimer (5).

Използвани източници:

1. Melnik B., John S., Schmitz G. Over-stimulation of Insulin/IGF-1 signaling by western diet may promote diseases of civilization. Nutr Metab. 2011;8(41)

2. Laron Z. Laron syndrome (primary growth hormone resistance or insensitivity): the personal experience958-2003. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89 (3): 1031-1044 http://jcem.endojournals.org/content/89/3/1031.full

3. Guevara-Aguirre J., Balasubramanian P., Guevara-Aguirre M. еt al. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Sci Transl Med 2011, 3:1-4. Steuerman R., Shevah O., Laron Z. Congenital IGF-I deficiency tends to confer protection against post-natal development of malignancies. Eur J Endocrinol 2011, 164:485-489

5. Cohen E., Paulsson J., Blinder P. еt al. Reduced IGF-1 signaling delays age-associated proteotoxicity in mice. Cell 2009 139:1157-1169