Неалкохолна стеатозна болест на черния дроб



01/12/2012

Неалкохолната стеатозна болест на черния дроб (НАСБ) може да се развие в съчетание с абдоминално затлъстяване, диабет тип 2 (ДТ2), хиперлипидемия и прием на определени медикаменти; голяма част от пациентите са асимптомни; диагнозата се поставя дефинитивно чрез чернодробна биопсия; лечението се базира на промени в стила на живот и терапия на свързаните нарушения - ДТ2 и дислипидемия (1-6).

Дефиниция и епидемиология на НАСБ

За да се постави диагнозата неалкохолна стеатозна болест (nonalcoholic fatty liver disease - NAFLD), e необходимо да бъдат изпълнени следните условия:

- данни за чернодробна стеатоза - от образните изследвания или от хистологичното изследване

- липса на други причини за вторично натрупване на триглицериди в черния дроб - значима консумация на алкохол или наследствени нарушения

НАСБ/NAFLD хистологично се разделя на:

- неалкохолна чернодробна стеатоза (nonalcoholic fatty liver - NAFL) - наличие на чернодробна стеатоза без данни за хепатоцелуларно увреждане под формата на балонна дегенерация на хепатоцитите

- неалкохолен стеатозен хепатит (nonalcoholic steatohepatitis - NASH) - наличие на стеатоза и лобуларно възпаление с хепатоцитно увреждане (балонна дегенерация) със или без фиброза

NAFLD е най-честото хронично чернодробно заболяване, което е причина за отклонения в чернодробните ензими. Честотата й в индустриализираните страни достига 23-40%, като от популацията с европеиден произход по-засегнати са мъжете, пациентите с ДТ2 (40-70%) и тези с високостепенно затлъстяване (до 90%). Патоанатомични изследвания установяват, че почти 10% от юношите също имат стеатоза (също по-често момчетата, особено с наднормено тегло или затлъстяване).

Типичният пациент с NAFLD е на средна възраст (около 50-годишен), с абдоминално затлъстяване (голяма обиколка на талията и телесно тегло, което често е с 20% над идеалното) - на снимката. Заболяването се среща и при хора с нормално тегло, но с висцерално затлъстяване.

Повечето от пациентите с NAFLD (до 88%) имат едновременно и двете нарушения - метаболитен синдром и ДТ2. Поради това се смята, че стеатозата е клинична проява на инсулиновата резистентност на черния дроб.

Свързани заболявания

За прогресията на NAFLD допринасят затлъстяването и група фактори, свързани с метаболитния синдром (MetS) - инсулинова резистентност, дислипидемия, артериална хипертония (АХ) и ДТ2 (75% от случаите!).

Хиперлипидемия, бърза загуба на тегло след извършен стомашен байпас при пациенти със затлъстяване, синдром на късото тънко черво, продължително парентерално хранене, тънкочревен бактериален свръхрастеж при дивертикулоза на йеюнума, липодистрофия (мобилизация на периферните мастни депа) абеталипопротеинемия, хипобеталипопротеинемия и болестта на Weber-Christian са асоциирани с NAFLD.

Диагноза на НАСБ/NAFLD

NAFLD е диагноза, която често остава клинично неразпозната. Тя се има предвид при пациентите с хепатомегалия или с абнормни нива на чернодробните ензими. Докато за наличието на това заболяване може да се предполага от установяването на асоциирани нарушения или на базата на резултата от ултразвуковото изследване, точната диагноза се доказва едва след провеждане на хистологично изследване и след изключване на алкохолизъм.

Анамнеза. При пациентите с NAFLD могат да липсват симптоми на чернодробно заболяване или такива могат да се установят по време на преглед и изследвaния по повод на други заболявания (и установяване на повишени нива на чернодробни ензими).

При някои болни има постоянна болка в горния десен квадрант на корема или хепатомегалия. NAFLD може да се диагностицира и при изследвания по повод на отпадналост, уморяемост, гадене. Възможно е чернодробната стеатоза да се установи при ултразвуково изследване или при оценката на пациент със съмнение за хемохроматоза.

Много е важна внимателно снетата анамнеза за консумацията на алкохол - диагнозата NAFLD може да бъде поставена само при пациенти, консумиращи еквивалента на <20 g чист етанол дневно.

Физикална находка. Типична е хепатомегалията, но признаците на хронично чернодробно заболяване като иктер или асцит са редки, дори и при напреднал стадий на NAFLD. Често има абдоминално затлъстяване с увеличена обиколка на корема. Acanthosis nigricans (израз на инсулинова резистентност) се установява при около 50% oт децата с NASH.

Лабораторни изследвания. Нивата на чернодробните ензими могат да бъдат нормални или да има леко повишение на аспартатаминотрансферазата (AST) и аланинаминотрансферазата (ALT), като стойностите рядко са два или три пъти над горната граница на нормата.

При повечето пациенти съотношението AST/ALT е 1 при болни с NASH може да бъде асоциирано с наличието на цироза. Стойностите на алкалната фосфатаза (AP) и на гама-глутамилтрансферазата (GGT) са нормални или леко повишени. Нивата на циркулиращия фрагмент цитокератин 18 (СК-18) - маркер за апоптоза, са увеличени при случаи с NASH.

Както серумните нива на феритина, така и сатурацията на трансферина могат да бъдат повишени, но не до такава степен, каквато се наблюдава при хемохроматоза. Чести cа нарушеният глюкозен толеранс и хиперлипидемията. Възможно е и установяване на антинуклеарни антитела (ANA) в нисък титър.

Образни изследвания. Първият диагностичен метод, който се прилага при оценката на пациентите със съмнение за чернодробна стеатоза (на базата на анамнезата и на повишението на AST/ALT), е ултразвуково изследване. При наличие на стеатоза черният дроб изглежда хиперехогенен спрямо слезката и черния дроб (2).

Ултразвуковото изследване на черния дроб може да установи промени в паренхима, но не осигурява точно определяне нито на количеството на мазнините, нито на тежестта на заболяването.

Ехографията има по-ниска чувствителност при пациентите с наднормено тегло. Освен това, когато съдържанието на мазнини в черния дроб е по-малко от 20-30%, една голяма част от пациентите остават недиагностицирани. Методът има най-добра диагностична стойност при съдържание на мазнини в хепатоцитите над 30%.

Чрез компютърна томография (СТ) и магнитно резонансното изобразяване (MRI) също може да се установи наличието на стеатоза, но не е възможно отдиференцирането й от NASH.

Магнитно резонансната спектроскопия (magnetic resonance spectroscopy - MRS) притежава по-голяма чувствителност при количественото определяне на натрупаните в черния дроб мазнини.

Диагнозата NAFLD трябва да се има предвид, когато установеното чрез MRS съдържание на мазнини в черния дроб е >5.6% (еквивалентно на 55.6 mg/g чернодробна тъкан).

Средното съдържание на мазнини в черния дроб е 1.9%, а 5.6% е горната референтна граница (95-и персентил), показват данните от проведено изследване със спектроскопия при мултиетническа група от 345 пациенти без каквито и да било рискови фактори за NAFLD (нормално тегло, никаква или ниска консумация на алкохол, нормални стойности на плазмената глюкоза, без анамнеза за чернодробно заболяване и с нормални стойности на аминотрансферазите).

Сериозен проблем, обаче, е високата цена на MRS и наличието на необходимата апаратура само в малък брой болници.

Чернодробна биопсия. Чернодробната биопсия е единственият обективен метод за потвърждаване на диагнозата NASH, както и на тежестта на стеатохепатита и на степента на фиброзата. Тя обикновено се извършва под ултразвуков контрол и е безопасна и добре толерирана процедура, когато се прави от лекар с необходимия опит.

Към настоящия момент, чернодробна биопсия е показана за диагностициране на NASH при пациенти с клинични рискови фактори (тежка степен на затлъстяване, ДТ2) и с повишение на чернодробните ензими повече от три пъти над горната граница на нормата, след изключване на други причини за чернодробно заболяване или ако терапевтичното поведение зависи от получения резултат.

При NAFL се установява стеатоза в >5% oт хепатоцитите, която типично е макровезикуларна и перивенуларна (центролобуларна). Често има вакуолизиране на ядрата на хепатоцитите, както и мегамитохондрии и сидероза.

При NASH фокалната хепатоцелуларна некроза, стеатозата, балонната дегенерация на хепатоцитите и възпалението могат да преминат границите на чернодробните лобули. Паренхимното възпаление, обусловено от мононуклеарни и полинуклеарни левкоцити, е обикновено леко изразено.

Възможно е да има увреждане на жлъчните канали, но то обикновено не е асоциирано със загуба на дуктуси. Може да е налице перивенуларен алкохолен хиалин (телца на Mallory). Рядко има холестаза.

Фиброзата може да е минимална или тежко изразена, като първоначално е перицелуларна или перисинусоидална. В началото цирозата е микронодуларна, като с течение на времето става макронодуларна. От 3 до 15% от случаите с NAFLD прогресират до цироза.

Скорът за хистологичната активност на NAFLD (NAS) се определя чрез сумиране на степента на: стеатоза (0-3), лобуларно възпаление (0-2) и балонна дегенерация на хепатоцитите (0-2). Стойност =/>5 сочи наличието на NASH.

Бъдеща неинвазивна диагноза на NAFLD и NASH. Тъй като 70-80% oт пациентите със затлъстяване имат NAFLD, а голяма част от тях също и NASH, усилията са насочени към създаването на методи за неинвазивна диагноза на това заболяване.

Правят се опити за използване на комбинация от клинични параметри (индекс на телесна маса BMI, наличие на диабет и АХ) и плазмени биохимични показатели, които често са асоциирани със заболяването (АLT, билирубин, глюкоза, триглицериди), както и приложението на нови плазмени биомаркери за NASH.

Най-обещаващият биомаркер за NASH е измерването на плазмените нива на фрагментите на caspase-cleaved cytokeratin-18 (CK-18). При NASH има значителна активация на каспазите и повишен процес на апоптоза (програмирана клетъчна смърт) на хепатоцитите.

Смята се, че повишената каспазна активност може да бъде измерена чрез определяне на количеството на разградените от каспазата фрагменти на цитокератин-18, които попадат в системната циркулация. Ролята на СК-18 при диагностицирането и за терапевтичното поведение при пациентите с NASH предстои да бъде уточнена.

Клиничен ход

При пациентите с изолирана чернодробна стеатоза, при които липсват характерните за NASH некроинфламаторни промени, не възниква прогресиращо чернодробно заболяване. Поне при 30% от случаите с NASH ходът на болестта е прогресиращ.

Резултатите от наскоро проведено проучване показаха, че при 22% от болните с NASH настъпва прогресия на фиброзата, при 46% фиброзата остава стабилна, а при 18% тя регресира след две години. Хепатоцелуларен карцином се развива при 5-7% oт пациентите с цироза или NASH с напреднала фиброза.

Метаболитни последици на NAFLD. Съществува тясна връзка между NAFLD и възникването на диабет тип 2.

Повишените нива на аминотрансферазите при общата популация са асоциирани с повишен риск за развитие на ДТ2. От друга страна, по-голямата част от пациентите с ДТ2 имат и чернодробна стеатоза, а поне половината имат и NASH.

Увеличените нива на ALT и GGT, които са биомаркери за чернодробна дисфункция и неалкохолна стеатозна болест, са предиктори за метаболитен синдром и повишен риск за развитието на ДТ2, смятат авторите на проспективно проучване, в което са включени хора на възраст 18-38 (средно 25.1) години и са били проследени за период от 16 години след това (3).

NASH често се пренебрегва при пациентите с ДТ2, като все още не са разработени препоръки, които да подпомогнат клиницистите при провеждането на скрининг за наличието на това състояние.

Повишението на чернодробните трансаминази е индикатор за възможно наличие на NASH и за повишен риск за напреднало заболяване, поради което е необходимо провеждането на по-нататъшни изследвания.

Връзката между NAFLD и ДТ2 се основава на:

- По-голямата част от пациентите с ДТ2 имат и чернодробна стеатоза, като поне 50% или повече от тях имат и NASH

- Повишените чернодробни ензими са индикатор за бъдещото развитие на ДТ2

- Преддиабет или ДТ2 често се диагностицират, когато се извърши рутинен скрининг с орален глюкозотолерантен тест (ОГТТ) при пациентите с NAFLD

- Болните с ДТ2 и NASH имат по-силно изразена чернодробна инсулинова резистентност и прогресиращо чернодробно заболяване

- Наличието на чернодробна стеатоза при пациентите с ДТ2 е асоциирано с по-труден контрол на диабета и с необходимост от приложението на по-високи инсулинови дози (за преодоляване на инсулиновата резистентност)

При провеждането на ОГТТ се оказва, че приблизително 70% oт пациентите с NASH имат нарушен глюкозен метаболизъм - нарушена гликемия гладно (НГГ), нарушен глюкозен толеранс (НГТ) или ДТ2. Навременното провеждане на скрининг и ранната диагноза на ДТ2 при хората с NAFLD дава възможност за ранно започване на лечение и за превенция на усложненията.

NAFLD и сърдечносъдов риск. Както децата, така и възрастните пациенти с NAFLD обикновено отговарят на критериите за MetS (АХ, абдоминално затлъстяване, атерогенна дислипидемия, инсулинова резистентност или дисгликемия), поради което са с множество рискови фактори за сърдечносъдови заболявания (ССЗ):

- Повишена честота на затлъстяване и ДТ2

- Повишена честота на атерогенна дислипидемия - повишени плазмени нива на триглицеридите, нисък HDL-холестерол, увеличен LDL-холестерол (повишени нива на малки и плътни LDL частици)

- Инсулинова резистентост

- Субклинично възпаление

- Вероятна кардиотоксичност на липидите

- Ендотелна дисфункция

Скрининг за NAFLD

Показания за скрининг:

- Пациенти, при които се установяват някои от компонентите на метаболитния синдром - абдоминално затлъстяване, увеличена обиколка на талията, хиперлипидемия, ДТ2, АХ

- Хора с тежко изразено или с морбидно затлъстяване

- Чернодробна стеатоза, установена при ултразвуковото изследване

- Повишение на серумните трансаминази и прием на медикаменти, асоциирани с увеличен риск за възникване на NAFLD

- Бърза загуба на тегло и повишение на чернодробните ензими

- Пациенти, подложени на хирургично лечение на затлъстяването

Методи за скрининг за NAFLD. Въпреки че хистологичното изследване на черния дроб е най-достоверният метод за диагностициране на NAFLD, скринингът може да се проведе чрез:

- внимателно снета анамнеза

- физикален преглед за установяване на хепатомегалия или на свързани метаболитни заболявания

- изследване на серумните аминотрансферази, кръвна глюкоза, серумни липиди

- изключване на други причини за чернодробно заболяване - алкохолизъм, хемохроматоза, хепатит B или C

- ултразвуковото изследване на черния дроб е образно изследване на първи избор при повечето пациенти

- необходима е и оценка на сърдечносъдовия риск, който често е повишен при NAFLD

Терапия на NAFLD

Препоръки за поведение при NAFLD:

- Провеждане на скрининг за ДТ2 и сърдечносъдови заболявания

- Промени в стила на живот (загуба на 7-10% от теглото и повишена физическа активност)

- Лечение на дислипидемията - липидопонижаваща терапия при стриктно мониториране на чернодробната функция

- Лечение на ДТ2 - постигане на добър гликемичен контрол

Промени в стила на живот. Те включват спазване на диета и повишена физическа активност.

Понижението на телесната маса или повишената физическа активност са асоциирани с трайно понижение на количеството на мазнините в черния дроб и подобряват контрола на кръвната глоюкоза и инсулиновата чувствителност при пациентите с NAFLD, показва системен обзор на 23 клинични проучвания (4).

Резултатите от тези проучвания са публикувани в базите данни Medline, Scopus и Cochrane Controlled Trials Register.

В седем от клиничните изпитвания е имало контролна група, но само шест са били рандомизирани. При 11 групи пациенти е прилагана само диета, при две - само повишена физическа активност, а при 19 - диета и повишена физическа активност, предимно аеробни натоварвания с умерен интензитет. Съответните интервенции са използвани за период от един до шест месеца.

Загубата на тегло е била свързана със статистически значимо понижение на концентрацията на интрахепалните триглицериди, като колкото по-голяма е била редукцията на теглото, толкова по-изразен е бил ефектът върху стеатозата.

В пет от клиничните проучвания се съобщава за промени в чернодробната хистопатология, а във всички се установява тенденция за понижение на възпалението, което е било статистически значимо в две изпитвания. Промените в степента на фиброза не са така изразени и само в две проучвания са били сигнификантни.

Имайки предвид голямото клинично значение на NAFLD и липсата на утвърдена терапия, приложението на ефективни и лесни за спазване промени в стила на живот е от изключителна важност, е изводът на авторите.

Лечение на дислипидемията. Тъй като NAFLD е асоциирана с MetS и с повишен сърдечносъдов риск, са необходими терапевтични мерки за постигане на контрол на дислипидемията.

При 1-3% от пациентите от общата популация, лекувани със статини, се съобщава за асимптомно повишение на нивата на AST и особено на ALT до три пъти над горната граница на нормата. Поради това, клиницистите се въздържат да предписват статин за вторична сърдечносъдова профилактика при пациенти с повишени нива на ALT (особено над 1.5 пъти горната нормална стойност).

Резултатите от няколко клинични проучвания показват, че статините могат да бъдат прилагани при пациентите с чернодробно заболяване (5, 6).

Статините (главно atorvastatin) подобряват чернодробната функция и понижават сърдечносъдовата заболеваемост при пациенти с хиперхолестеролемия (дислипидемия), установена исхемична болест на сърцето (ИБС) и умерено повишени серумни нива на чернодробни ензими (ALT, AST и GGT), които се дължат на неалкохолна стеатозна болест, показа пост-хок анализ на данните от проучването GREACE* (7).

При получавалите статин (аторвастатин 10-20 mg дневно) не е установена значимо по-висока честота на свързани нежелани чернодробни странични ефекти (под 1.1%).

След три години проследяване стойностите на чернодробните трансаминази са се подобрили или са се нормализирали при терапия с аторвастатин, а са се влошили при контролите без липидопонижаващо лечение.

Спорeд последните препоръки на американската National Lipid Association (NLA), приложението на статини при пациентите с NAFLD или NASH е безопасно. При тези болни е удачно първоначалното приложение на ниски дози от медикамента, последвано от бавно титриране със стриктно мониториране на чернодробната функция.

Установяването на изолирано асимптомно повишение на аминотрансферазите (до три пъти над горната граница на нормата) по време на терапията, не е показание за незабавно прекратяване на лечението, а за повторно изследване на чернодробните ензими. При перситиране на повишението трябва да се изключат други причини и едва след това да се прецени необходимостта от прекратяване на терапията.

Удачно е стойностите на аминотрансферазите да се изследват преди започване на терапията, 12 седмици по-късно или след увеличение на дозата, а след това - периодично.

Приемът на статин трябва да бъде преустановен при първите данни за значимо чернодробно увреждане и пациентът трябва да се консултира с хепатолог.

При болните със стойности на плазмените триглицериди (TG) над 5.6 mmol/l и с ниски нива на HDL-C може да се обсъди добавянето на фибрат (fenofibrate) към прилаганата терапия със статин. При много високи нива на TG средство на избор са омега-3 полиненаситените мастни киселини.

Лечение на ДТ2. Тъй като инсулиновата резистентност е често срещана при NAFLD, интерес представлява приложението на инсулинови сенсибилизатори (очувствители).

Metformin е бигванид, който понижава инсулиновата резистентност предимно на ниво черен дроб и по-лека степен в скелетните мускули. Той е средство на първи избор за лечение на хипергликемията при пациентите с ДТ2. Резултатите от няколко малки клинични проучвания показаха, че метформин може да понижи стойностите на аминотрансферазите при NAFLD, но не би могло да се очаква подобрение на хистологичната находка в черния дроб.

Pioglitazone, който е тиазолидиндион (инсулинов сенсибилизатор с предимно периферно действие), е одобрен за лечение на ДТ2. Той е единственият представител на този клас, който е доказал своята ефективност при NASH и поради това трябва да се включва по-рано в лечението на пациенти с ДТ2 и неалкохолен стеатозен хепатит.

Пиоглитазон води до положителни промени в адипоцитите (възстановява тяхната инсулинова резистентност, повишава плазмените нива на адипонектин, понижава прекомерната липолиза и снижава нивата на свободните мастни киселини (и свързаната с това липотоксичност), подобрява инсулиновата чувствителност на периферните мускули и на черния дроб.

Резултатите от контролирано проучване показват, че този глитазон може да води до значимо снижение на нивата на чернодробните трансаминази при пациенти с ДТ2 или с НГТ. Наред с това, той постига намаление на стеатозата, балонната дегенерация и лобуларното възпаление (комбиниран показател за активност на заболяването).

Приложението на пиоглитазон, който е одобрен за лечение на диабет тип 2, но не и на NAFLD/NASH, постига леко подобрение и на чернодробната фиброза в сравнение с изходното ниво, но разликата спрямо плацебо не е статитистически достоверна. Недостатък на проведените до момента проучвания са кратката им продължителност (от шест до 24 месеца).

Aналогът на глюкагоно-подобния пептид-1 (GLP-1) liraglutide води до понижаване на ALT, намалява възпалението и имат благоприятен ефект върху чернодробната фиброза (8).

В началото на 2013 година се очакват резултатите от едногодишното проучване LEAN**, което изследва ефективността на медикамента при пациенти със затлъстяване и NASH, които са със или без ДТ2.

Други терапии при пациенти без диабет. Витамин E, приложен в доза от 400 единици два пъти дневно при възрастни пациенти без диабет и с биопсично доказан NASH, снижава нивата на чернодробните трансаминази и намалява сигнификантно в сравнение с плацебо стеатозата и лобуларното възпаление, но не и фиброзата (данни от проучването PIVENS***) (9).

Поради това, витамин Е може да се прилага при подобна популация (има по-добър ефект от плацебо за намаляване на активността на заболяването). Той не е подходящ, обаче, при случаите с NASH и ДТ2 или при наличие на обусловена от NASH цироза.

Д-р Зорница ВАСИЛЕВА

* GREACE - Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation

** LEAN - Liraglutide’s Effect and Actions in Non-alcoholic Steatohepatitis

*** PIVENS - Vitamin E versus Placebo for the Treatment of Nondiabetic Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis

Използвани източници:

1. Zetterman R. The emerging epidemic of nonalcoholic fatty liver disease. Medscape Gastroenterology www.medscape.com

2. Lomonaco R., Chen J., Cusi K. An endocrine perspective of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD).Ther Adv in Endo and Metab 2011;2(5):211-225 www.scribd.com

3. Nguyen Q., Srinivasan S., Xu J.-H. et al. Elevated liver function enzymes are related to the development of prediabetes and type 2 diabetes in younger adults.The Bogalusa Heart Study. Diabetes Care. 2011;34(12):2603-2607 http://care.diabetesjournals.org/content/34/12/2603.full.pdf

4. Thoma C., Day C., Trenell M. Lyfestyle interventions for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease in adults:a systemic review. Journol of Hepatology 2012;56:255-266 www.jhep-elsevier.com

5. Zamor P., Russo M. Liver function teste and statins. Curr Opin Cardiol 2011;4:338-341 http://journals.lww.com

6. Argo C., Loria P., Caldwell S. et al. Statins in liver disease: a molehill, an iceberg, of neither? Hepatology 2008;48:6662-669 http://onlinelibrary.wiley.com

7. Athyros V.,Tziomalos K., Gossios T. et al., for the GREACE Study Collaborative Group. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis. Lancet 2010; 376: 1916-22 www.thelancet.com

8. Ohki T., Isogawa A., Iwamoto M. еt al. The effectiveness of liraglutide in nonalcoholic Fatty liver disease patients with type 2 diabetes mellitus compared to sitagliptin and pioglitazone. Scientific World Journal. 2012: Article ID 496453www.hindawi.com/journals/tswj/2012/496453

9. Sanyal A., Chalasani N., Kowdley K., et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010;362:1675-85 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa0907929