Glargine не води до по-висок канцерогенен риск от останалите базални инсулини



01/12/2012

Дългодействащият инсулинов аналог glargine не е свързан с по-висок риск за развитието на карциноми (общо или на специфични типове, включително и на гърдата), в сравнение с останалите базални инсулини, показаха резултатите от национално кохортно проучване във Франция, публикувани в списание Diabetes Care (1).

В проучването са включени 70 027 пациенти с диабет, на възраст 40-79 години, при които е била назначена терапия с базални инсулинови препарати през периода 2007-2009 (67.7% са получавали glargine).

Средната експозиция на инсулин е била 2.67 години, като целта на проучването е да проследи заболеваемостта от онкологични заболявания през този период от време - общо, специфично от рака на гърдата и от още седем други видове карциноми.

Данните от анализа показват:

- Абсолютна честота на всички видове карциноми при получавалите инсулин glargine 1622 на 100 000 пациенто-години спрямо съответно 1643 на 100 000 при лекуваните с други базални инсулини

- Липса на значима връзка между експозицията на инсулин и общата честота на онкологични заболявания - след изключване на влиянието на пола, приема на други глюкозо-понижаващи средства и продължителността на диабета, е регистриран относителен риск 0.97 (95% CI 0.87-1.07) при терапия с инсулин glargine в сравнение с останалите базални инсулини

- Липса на повишен риск за появата на рак на гърдата при лекуваните с инсулин glargine жени (RR - 1.08, 0.72-1.62)

Продължителността на това проучване не е надхвърлила четири години, поради което неговите автори препоръчват да се проведе по-дългосрочно изследване на честотата на онкологичните заболявания при пациенти с диабет тип 2 на инсулиново лечение.

След подкожната си доставка, in vivo инсулин glargine (21(A)-Gly-31(B)-Arg-32(B)-Arg-човешки инсулин) се метаболизира в два активни метаболита - 21(A)-Gly-инсулин (M1) и 21(A)-Gly-des-30(B)-Thr-инсулин (M2).

Метаболитът М1 се образува след разцепване на Di-аргинина на 30-а позиция във веригата В, а последващата загуба на треонин (30-B) води до превръщането му в метаболита М2 (M2).

In vitro проучвания показват, че glargine (GLA) и неговите метаболити М1 и М2 имат сходен с всеки човешки инсулин капацитет за свързване с инсулиновия рецептор.

Афинитетът на glargine към човешкия рецептор на инсулиноподобния растежен фактор (IGF-1) e около 5-8 пъти по-висок отколкото този на човешкия инсулин, но 70 до 80 пъти по-нисък в сравнение с човешкия IGF-1. Афинитетът на М1 и М2 за свързване с рецептора на IGF-1 (IGF-1R) е леко по-нисък от този на човешкия инсулин.

Общата терапевтична инсулинова концентрация (на инсулин glargine и на неговите метаболити), измерена при пациенти с диабет тип 1, е чувствително по-ниска от необходимата за полумаксимално окупиране на IGF-1-рецептора и съответно - за свързаното с това активиране на митогенно-пролиферативния път.

Физиологичните концентрации на ендогенния IGF-1 могат да задействат митогенно-пролиферативния път, но терапевтичните концентрации, постигани с инсулиновото лечение, включително с glargine, са много по-ниски отколкото са фармакологичните концентрации, необходими за активирането на IGF-1 сигналния път.

След подкожната доставка на терапевтична доза (0.4 U/kg) инсулин glargine (GLA) при пациенти с диабет тип 2 (ДТ2), получавали този инсулин за период от една седмица преди това, се измерва само временно и минимално количество на GLA в плазмата за сметка на повишената концентрация на неговия активен метаболит М1, показаха резултатите от проучване, проведено в Италия и публикувано също в списание Diabetes Care (2).

Това е важен факт, тъй като метаболитът М1 не стимулира рецептора на IGF-1 в клетките.

Авторите на това проучване са използвали специфична течна хроматография и успоредна масова спектометрия (LC/LC-MS) с цел да измерят плазмените концентрации на инсулин glargine и на неговите метаболити M1 и M2. Изследванията (в пет различни периода) са извършени в условия на метаболитно равновесно състояние - steady-state (поддържано с помощта на 32-часов еугликемичен глюкозен кламп).

Участвали са общо 9 пациенти с ДТ2, като при две-трети от тях са били измерени пренебрежимо ниски концентрации на инсулин glargine.

Данните са показали, че почти цялата плазмена инсулинова концентрация (над 90%) се дължи на метаболита М1, а не директно от glargine. Не е било наблюдавано значимо повишение на концентрацията на метаболита М2.

В in vivo условия, дългодействащите метаболитни ефекти на glargine не се осигуряват от него директно, а почти изцяло (над 90%) от неговия метаболит M1, е основният извод на авторите.

Инсулин glargine се метаболизира бързо и почти напълно, дори при дългосрочно приложение или при доставка на високи дози при пациенти и с диабет тип 2, е основният извод от още едно фармакодинамично проучване, проведено от същите изследователи в Италия (3).

При 10 пациенти с ДТ2 инсулин GLA е бил приложен (в 10 ч. сутринта) в две различни дозировки 0.4 и 0.8 U/kg (в условия на еугликемичен глюкозен кламп - вливане на глюкоза с цел да се поддържа ниво на кръвната глюкоза в определени граници - steady state състояние). При пациентите са измервани плазмените концентрации (AUC и Cmax) на GLA, M1 и M2 за 24-часов период с помощта на LC/LC-MS.

В анализа са включени данните на 6 пациента (средна възраст 66+/-7 години, средна продължителност на диабета 17+/-11 години, средно ниво на хемоглобин A1с 7.3+/-0.9%).

Резултатите показват, че при подкожно приложение на glargine, дори във висока доза (0.8 U/kg), в плазмата се измерват много ниски концентрации на самия инсулинов препарат или на неговия метаболит M2. GLA почти напълно се метаболизира в активния си метаболит M1, който представлява медиатор на метаболитните ефекти на инжектирания инсулинов аналог.

След подкожна доставка на glargine (0.4 U/kg или 0.8 U/kg) при пациенти с ДТ2, 95% и 90% от наличния в плазмата инсулин представлява М1, а GLA - съответно само 5% и 10% , е изводът от това изследване.

В трето проучване, проведено пак в Италия, са участвали 34 мъже с диабет тип 1, на възраст 21-56 години, с нормално телесно тегло, при които е инжектирана подкожно само една доза на инсулин glargine, съответно 0.3 (12 души), 0.6 (11 души) или 1.2 U/kg (11 души). При всичките пациенти е поддържано постоянно ниво на кръвната глюкоза с помощта на еугликемичен кламп (4).

Целта е била да се измерят плазмените концентрации на glargine, M1 и M2, като е използвана специфична течна хроматография-масова спектрометрия.

Резултатите показват положителна корелация между плазмените нива на M1 и приложената доза инсулин: зона под кривата - AUC(0-30 h) - съответно 1261 (+/-66), 2867 (+/-35) и 4693 (+/-22) pmol/h/l. Наред с това, между концентрацията на М1 и метаболитния ефект, оценен с AUC(0-30 h) на вляното количество глюкоза, също е установена положителна зависимост (r=0.74; р<0.01).

При повечето от участниците не са били установени повишени плазмени концентрации на GLA или на M2 след приложението на нито една от дозите на инсулина, при нито едно от измерванията.

След подкожно инжектиране на glargine, дори и в супратерапевтични дози, при пациенти с диабет тип 1, практически липсва експозиция на glargine, е основният извод на авторите.

Този резултат отхвърля хипотезата, че подкожно инжектираният инсулинов аналог glargine може да промотира митогенеза при хората в по-голяма степен отколкото човешкия инсулин. Настоящото проучване не открива научна подкрепа на тази хипотеза (4).

Glargine се разгражда много бързо и почти напълно до активния метаболит M1 (21(А)-Gly-insulin), като малка част се превръща по-нататък в М2. Този процес води до минимална плазмена експозиция на доставения подкожно GLA.

М1 и М2 имат по-ниска склонност към свързване с IGF-1R и съответно по-нисък митогенен потенциал в сравнение с GLA, а и с всеки човешки инсулин, въпреки напълно запазените глюкодинамични свойства.

Бързата дисоциация на инсулин glargine, и особено на неговия метаболит M1 от инсулиновия рецептор, изключва възможността за прекомерен митогенен ефект (повишена способност за репликация на ДНК).

Glargine осигурява почти плосък профил на действие с продължителност над 24 часа, което позволява неговото еднократно подкожно инжектиране в денонощието при пациентите и с двата типа диабет, които се нуждаят от лечение с базален инсулин.

Glargine е предпочитан пред човешкия NPH инсулин поради намаления риск за хипогликемия, особено през нощта.

Използвани източници:

1. Fagot J-P., Blotiere P-O., Ricordeau P. et al. Does insulin glargine increase the risk of cancer compared with other basal insulins? A French nationwide cohort study based on national administrative databases. Diabetes Care. 2012, doi: 10.2337/dc12-0506 http://care.diabetesjournals.org/content/early/2012/09/06/dc12-0506.full.pdf

2. Lucidi P., Porcellati F., Rosseti P. et al. Metabolism of insulin glargine after repeated daily subcutaneous injections in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care 2012, doi: 10.2337/dc12-0271 http://care.diabetesjournals.org/content/35/12/2647.full.pdf

3. Lucidi P., Porcellati F., Ronald Schmidt R. et al. Metabolism of insulin glargine at stady-state afters s.c. injection of therapeutic and high dose of insulin glargine in subjects with type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2012; 61, Suppl. 1 http://diabetes.diabetesjournals.org/content/61/Supplement_1

4. Bolli G., Hahn A. Schmidt R. et al. Plasma exposure to insulin glargine and its metabolites m1 and m2 after subcutaneous injection of therapeutic and supratherapeutic doses of glargine in subjects with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2012; 35(12):2626-30 http://care.diabetesjournals.org/content/35/12/2626.full.pdf+html