Диабет и карцином по пътя към таргетна терапия



01/12/2012

Епидемиологични проучвания показват, че диабетът и затлъстяването са свързани с повишен риск за някои видове карциноми - на панкреаса, пикочния мехур, ендометриума, гърдата, не-Ходжкинови лимфоми (НХЛ)...

Инсулиновата резистентност, придружаващата я хиперинсулинемия и повишените нива на инсулиноподобния растежен фактор (IGF)-1 и на IGF-2 участват в сигнализирането на инсулиновия рецептор и рецептора за IGF-1, което може да отключва процесите на туморегенеза, както и да обясни връзката между захарния диабет, затлъстяването и раковите заболявания (1).

Резултатите от обсервационни проучвания показаха връзка между начина на хранене и злокачествените заболявания. Гинекологичните карциноми са първите тумори при хората, които бяха свързани със затлъстяването още през 60-те години на миналия век.

Проучвания като Cancer Prevention Study II и Million Women Study докладваха за повишен риск за колоректален, езофагеален, панкреасен и бъбречноклетъчен карцином; неХоджкинов лимфом и мултиплен миелом при пациенти и от двата пола с висок индекс на телесна маса. В допълнение, при жените с наднормено тегло бе установен повишен риск за овариален, ендометриален и постменопаузален карцином на гърдата (10, 11).

Метаболитният синдром (абдоминално затлъстяване, хипертония, дислипидемия и хипергликемия) е свързан с инсулинова резистентност и повишен риск за развитие на диабет тип 2 (ДТ2), както и за други хронични заболявания, включително за неалкохолна стеатозна болест на черния дроб, която от своя страна води до повишен риск за хепатоцелуларен карцином.

Проучването Aerobics Center Longitudinal Study, обхванало 33 230 мъже, установи връзка между метаболитния синдром (МетС) и повишения с 56% риск за смъртност, причинена от карцином, за период на проследяване от 14 години (12).

Абдоминалното затлъстяване, МетС и ДТ2 са свързани с инсулинова резистентност и хиперинсулинемия (компенсаторна при запазена бета-клетъчна функция).

Повишените нива на С-пептида, IGF-1 и IGF-свързващия протеин (IGFBP)-3 са маркери за повишен риск за карцином.

Проспективни проучвания като Nurses` Health Study, Physicians` Health Study, Women`s Health Initiative и European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC), както и мета-анализи установиха връзка (положителна или отрицателна) между повишените нива на С-пептида, инсулина и IGF-1-свързващия протеин (BP)-3 и риска за някои видове карциноми.

В кохортното проучване Rancho Bernardo Study, в което участваха мъже на възраст над 50 години, бе наблюдавана правопропорционална зависимост между нивата на IGF-1 и смъртността, причинена от карцином, след изключване на влиянието на други променливи величини, които могат да имат влияние върху крайните резултати. При мъжете с нива на IGF-1 над 100 ng/ml бе регистрирана 1.82 пъти по-висока смъртност от злокачествени тумори в сравнение с тези с тези с нива под 100 ng/ml (13).

Резултатите от епидемиологични проучвания подкрепят хипотезата, че пациентите със затлъстяване и диабет тип 2 имат повишен риск за някои видове солидни тумори, като се предполага, че хроничната хиперинсулинемия и/или повишените нива на IGF-1 са свързани с митогенни свойства.

Поради това, се счита, че терапевтичните мерки за намаляване на инсулиновата резистентност и свързаната с нея компенсаторна хиперинсулинемия като загуба на тегло (диета с намален внос на калории), повишена физическа активност и лекарства като metformin (инсулинов сенсибилизатор с предимно чернодробно действие) могат да имат протективен ефект (да намаляват повишения риск за развитието на някои видове карциноми.

Данните от рандомизирано клинично проучване, проведено при жени с диабет и рак на гърдата, показаха, че при участничките, които са получавали metformin, е постигнат по-пълен терапевтичен отговор към неоадювантната химиотерапия (14).

Според обсервационно проучване, пациентите с диабет, при които е прилагана терапия с metformin за среден период на проследяване от 3.5 години, е регистриран с 37% (RR 0.63) по-нисък риск за появата на карцином в сравнение с тези, които не са взимали този медикамент, след изключване на влиянието на възраст, пол, индекс на телесна маса, тютюнопушене и прием на други лекарства (15).

В in vitro изпитвания metformin потиска пролиферацията и формирането на колонии в клетъчни линии, произлизащи от карциноми на гърдата, овариите, ендометриума и панкреаса.

При мишки metformin намалява степента на инсулиновата резистентност, индуцирана от висококалорична храна, и това води до потискане на развитието на колоректален карцином.

Метформин снижава нивата на IGF-1 и на инсулина на гладно като подобрява инсулиновата чувствителност, показват данните от проучване при недиабетни пациентки с ранен стадий на рак на гърдата. Инсулин-понижаващите свойства на този инсулинов сенсибилизатор могат да намаляват туморната пролиферация и инвазивност.

Бигванидинът повишава активността на аденозин монофосфат активираната протеинкиназа (AMPK) и потиска синтеза на mTOR (таргетен за рапамицин при бозайниците протеин), в линии от ракови клетки на гърдата. Наред с това, той понижава и активността на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR), на адапторния протеин Shc и на митоген-активираната протеин киназа (MAPK).

Мeтформин може да индуцира апоптоза в някои клетъчни линии, произлизащи от ендометриални карциноми, глиоми и тройно негативни карциноми на гърдата.

Този медикамент (който представлява златен стандарт за лечение на ДТ2) най-вероятно има две антитуморни действия:

- понижава инсулиновите нива (индиректен, инсулинозависим ефект)

- потиска активността на mTOR (директен, неинсулинозависим ефект)

Резултатите от проучването ZODIAC-16 показват, че метформин понижава дозо-зависимо свързаната със злокачествено заболяване смъртност при болни с ДТ2 с 57% за период на проследяване от средно 9.6 години (16).

Мета-анализ и системен обзор на данните от 11 епидемиологични проучвания също потвърдиха, че в сравнение с терапията с други антидиабетни средства, бигванидинът намалява заболеваемостта и смъртността от злокачествени заболявания при пациенти с ДТ2 с 31% (17).

IGF-1 се синтезира в черния дроб в отговор на действието на растежния хормон (GH) върху рецептора за GH.

Инсулинът повишава експресията на рецепторите на растежния хормон и усилва пострецепторното сигнализиране, в резултат на което хиперинсулинемията може да води до повишена продукция на IGF-1, която от своя страна да стимулира клетъчния растеж (в следствие на повишен белтъчен синтез) и клетъчната пролиферация.

IGF-1 и IGF-2 се свързват с алфа-субединицата на IGF-1R. Tова води до фосфорилиране на инсулин рецепторния субстрат (IRS) с фосфорилиране на регулаторната p85 субединица на phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) и активиране на p110 каталитичната субединица, което води до образуването на phosphatidylinositol 3,4 phosphate (PIP2) и phosphatidylinositol 3,4,5 phosphate (PIP3).

PIP3 от своя страна активира Akt. Akt инхибира апоптозата и стимулира протеиновия синтез посредством активиране на mTOR. IGF-1R сигналният път активира също и адапторните протеини - Shc и Grb2, които от своя страна активират MAPK, което стимулира клетъчната пролиферация (Фиг. 2).

Познанията за влиянието на инсулиноподобните растежни фактори и на техните сигнални пътища доведе до нова представа за таргетни антиканцерогенни фармакологични терапии срещу IGF-1 и неговия рецептор (IGF-1R) или за инхибиране на тирозин киназата (ТК).

В тази област са разработени и се изследват антитела срещу IGF-1 (KM3168) и IGF-2 (KM1468), моноклонални антитела срещу IGF-1R (като robatumumab и figitumumab) или различни нови инхибитори на тирозин киназата (TKI). Няколко TKI се намират в различни етапи на изпитвания (експериментални или клинични проучвания фаза 1 и 2).

Изводи за клиничната практика:

- Данните от епидемиологични проучвания показват повишен риск за рак при пациентите с ДТ2 и затлъстяване, като това се свързва с високите нива на инсулин и IGF-1

- In vivo изпитвания при животински модели потвърдиха, че повишените нива на инсулиноподобните растежни фактори (IGF-1 и IGF-2) могат, посредством повишаване на активността на IGF-1 рецепторния сигнален път, да водят до повишена клетъчна пролиферация и намалена апоптоза

- В допълнение, инхибирането на активността на тези рецептори може да забавя туморния растеж и метастазиране посредством намалена активност на IGF-1 рецепторния сигнален път

- Metformin се изследва като потенциална антиканцерогенна терапия, в допълнение на неговата традиционна роля като средство на първи избор за лечение на диабет тип 2. На настоящия етап е доказано, че той може да осигури на пациентите с ДТ2 и наднормено тегло (затлъстяване) допълнителни ползи като намаляване на риска за миокарден инфаркт. Дали бигванидинът може да осигурява и антитуморна протекция предстои да бъде доказано, но до момента натрупаните данни са в негова подкрепа

Д-р Диляна ЯНКОВА

Използвани източници:

1. Gallagher E., Fierz Y., Ferguson R., LeRoith D. The pathway from diabetes and obesity to cancer, on the route to targeted therapy. Endocrine Practice. 2010;16 (5):864-873 www.aace.com/publications/endocrine-practice

2. Larsson S., Orsini N., Brismar K., Wolk A. Diabetes mellitus and risk of bladder cancer: A meta-analysis. Diabetologia 2006;49:2819-2823 www.diabetologia-journal.org

3. El-Serag H., Hampel H., Javadi F. The association between diabetes and hepatocellular carcinoma: A systematic review of epidemiologic evidence. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:369-380 www.cghjournal.org

4. Huxley R., Ansary-Moghaddam A., Berrington de Gonzalez A. et al. Type-II diabetes and pancreatic cancer: A meta-analysis of 36 studies. Br J Cancer. 2005;92:2076-2083 www.nature.com/bjc/index.html

5. Larsson S., Orsini N., Wolk A. Diabetes mellitus and risk of colorectal cancer: A meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1679-1687 http://jnci.oxfordjournals.org

6. Mitri J., Castillo J., Pittas A. Diabetes and risk of non-Hodgkin`s lymphoma: A meta-analysis of observational studies. Diabetes Care. 2008;31:2391-2397 http://care.diabetesjournals.org

7. Kasper J., Giovannucci E. A meta-analysis of diabetes mellitus and the risk of prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15:2056-2062 http://cebp.aacrjournals.org

8. Friberg E., Orsini N., Mantzoros C., Wolk A. Diabetes mellitus and risk of endometrial cancer: A meta-analysis. Diabetologia. 2007;50:1365-1374

9. Larsson S., Mantzoros C., Wolk A. Diabetes mellitus and risk of breast cancer: A meta-analysis. Int J Cancer. 2007;121:856-862 http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1002/(ISSN)1097-0215

10. Calle E., Rodriguez C., Walker-Thurmond K., Thun M. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med. 2003;348:1625-1638 www.nejm.org

11. Reeves G., Pirie K., Beral V. et al. Million Women Study Collaboration. Cancer incidence and mortality in relation to body mass index in the Million Women Study: Cohort study. BMJ. 2007;335:1134 www.bmj.com

12. Jaggers J., Sui X., Hooker S. et al. Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men. Eur J Cancer. 2009;45:1831-1838 www.journals.elsevier.com/european-journal-of-cancer

13. Major J., Laughlin G., Kritz-Silverstein D. еt al. Insulin-like growth factor-I and cancer mortality in older men. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:1054-1059 http://jcem.endojournals.org

14. Jiralerspong S., Palla S.,Giordano S. et al. Metformin and pathological complete responses to neoadjuvant chemotherapy in diabetic patients with breast cancer. J Clin Oncol 2009; 27:3297-3302 http://jco.ascopubs.org/content/27/20/3297.full

15. Libby G., Donnely L., Donnan P. et al. New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes. Diabetes Care 2009; 32:1620-1625

16. Landman G., Kleefstra N., van Hateren K. et al. Metformin associated with lower cancer mortality in type 2 diabetes: ZODIAC-16. Diabetes Care 2010; 33:322-326

17. DeСensi A., Puntoni M., Gooswin P. et al. Metformin and cancer risk in diabetic patients: a systematic review and meta-analysis. Cancer Prev Res 2010; 3:1451-1461 http://cancerpreventionresearch.aacrjournals.org