Диабет и карцином



01/12/2012

Захарният диабет се асоциира с повишен риск за някои злокачествени заболявания, като възможните биологични връзки между двете патологични състояния са: хиперинсулинемия, хипергликемия, наднормено тегло, дислипидемия, възпаление, лечение (1).

Според епидемиологични данни, хората с диабет са изложени на значително по-висок риск за развитие на различни форми на рак. И диабет тип 2, и карциномът, носят със себе си много рискови фактори, но потенциалните биологични връзки между двете заболявания не са напълно изяснени.

Данни от проучвания показват, че някои лекарства, използвани за лечение на хипергликемията, се свързват или с увеличаване, или с намаляване на риска за рак.

През 2009 година бе публикуван метаанализ на Vinegri и сътр. (1), в който са обединени данните от няколко случай-контрола и кохортни проучвания, и според който относителните рискове, добавяни от диабета, са най-големи (два пъти и повече) за рак на черния дроб, панкреаса и ендометриума, както и за рак на дебелото черво и ректума, рак на гърдата и пикочния мехур (1.2-1.5 пъти).

Други видове рак (например този на белия дроб) изглежда нямат връзка с повишения риск, добавян от диабета, а доказателствата за рак на бъбрека и неходжкинов лимфом са неубедителни, докато за рака на простатата диабетът е с намален риск (4).

Друг метаанализ на Larsson и сътр., обхващащ 20 проучвания (пет случай контрола и 15 кохортни изследвания), показа, че жени с диабет (сравнени с такива без) имат статистически значимо 20% увеличение на риска за карцином на млечната жлеза (RR 1.2; 95% CI, 1.12-1.28). Резултатите са идентични за кохортните и случай контрола проучванията.

Възможните механизми за пряка връзка между диабет и рак включват хиперинсулинемия, хипергликемия, наднормено телесно тегло, хиперлипидемия и възпаление. Хиперинсулинемия има при изразена инсулинова резистентност с резултат - ендогенно хиперинсулинизиране, и екзогенна - при употреба на инсулинови препарати (във високи дози).

Инсулинът има митогенно действие и е стимулатор и регулатор на растежа и пролиферацията на много соматични клетки. Това подсказва, че инсулиновата резистентност и хипергликемията са важен рисков фактор за рак. Най-логични пътища за подобно повлияване са:

1. Промени в инсулиновите рецептори с формиране на хибридни IGF-IR (инсулиноподобен растежен фактор-инсулинов рецептор) комплекси (5)

2. Промени в системата на IGF рецепторите, IGFBP (инсулиноподобен растежен фактор свързващ протеин) и протеазите

3. Пострецепторни промени с доминиране на сериновата трансформация на IRS-1 (инсулин рецепторен субстрат-1) пред тирозиновата и отслабване на метаболитното инсулиново действие с доминиране на митогенния ефект

От една страна, инсулинът се свързва и активира рецепторите на IGF-1, хомоложен в 80% с рецептора за инсулин, от друга IGF-1 има много по-висока митогенна и трансформираща активност. Допълнително инсулинът понижава IGF-1 свързващия протеин 1 и 2, което осигурява високо ниво на свободен IGF-1, биологично активната форма на растежния фактор.

В малигнизиралите клетки експресията на изоформата А на IR доминира и активирането й има по-скоро митогенен, отколкото метаболитен ефект. IR-A изоформата е фетална форма на рецептора и свързва не само инсулин, но и IGF-2.

Свръхекспресията на IR-А е всъщност главният механизъм на IGF свръхактивността при карцином. Освен това, IR спомага за формиране на хибридни рецептори с IGF-IR (HR). Свързвайки се с хибридните рецептори, инсулинът стимулира специфичен IGF-IR сигнален път.

Няколко проучвания показаха, че хипергликемията, а не използването на инсулин е добавящата риск за ракови заболявания причина, свързана с биологията на диабета (6, 7). Оттук и максимално доброто повлияване на гликемичните нива би могло да бъде превенция на риска за злокачественост, а от друга страна лошият контрол е свързан с по-висок риск.

Нещо повече, хипергликемията е доказан показател за преживяемостта и постигане на ремисия, след диагностициране на карцином.

Механизмите, които стоят в основата на нарушенията, предизвикани от високото ниво на глюкоза и водещи до малигнена клетъчна трансформация, са:

1. Нарушение в енергийния баланс и действието на аскорбиновата киселина и оттам нарушение на ефективността на имунната система

2. Роля на стрес отговорните гени (тиреодоксин интерактивен протеин), които са чувствителни на хипергликемия и регулират нивото на реактивния оксидативен стрес (ROS)

Абнормните липиди, в известна степен повлияни от хипергликемията, са предиктор за рак при диабет тип 2 (8, 9, 10). Беше доказана и връзка между биосинтеза на липидите и ренин-ангиотензиновата система (РАС) при атеросклерозата (11), която е в голяма степен медиирана от повишения оксидативен стрес (12).

Повишеният риск за рак при пациенти с диабет е резултат и от повишената активност на хидроксиметилглутарил коензим А (HMGKoA) редуктазата и IGF-1. Доказано бе, че хипергликемията има потенциращо, но и обратимо действие върху оксидацията на LDL холестерола (9).

И ако стриктният контрол на гликемията може да подобри липидния метаболизъм, да потисне активността на РАС и да понижи оксидативния стрес, то е очаквано добрата метаболитна компенсация да понижи риска за рак.

Интерес предизвиква и връзката наднормено тегло, диабет и рак. Наднорменото тегло и затлъстяването са много важни рискови фактори за диабет. Мастната тъкан е активен ендокринен орган, с производство основно на свободни мастни киселини, интерлевкин-6 (IL-6), моноцито-хемотаксисен протеин, плазминоген активатор инхибитор-1 (PAI-1), адипонектин, лептин и тумор-некротичен фактор-alpha (TNF-alpha) (13).

Всеки един от тези фактори би могъл да играе етиологична роля в генерирането на малигнена трансформация или прогресия на рак. В някои случаи, ролята на тези молекули е добре известна. Например, плазминоген системата се свързва с рак поради повишена експресия на PAI-1, водеща до неблагоприятна прогноза при рак на гърдата (14).

Активирането на сигналния трансдюсер и активатор на транскрипция протеин (STAT) за сигнализация, по пътя на цитокините като IL-6, доказано стимулира пролиферацията на раковите клетки, оцеляването и разпространението им, като същевременно потиска антитуморния имунитет (15).

Изследвания върху животни свързват затлъстяването с риск за рак и смърт от заболяването. Някои експериментални тумори са по-агресивни, когато животните преяждат и по-малко агресивни, когато животните са на ограничен калориен режим (16, 17).

Тези проучвания доказват, че предизвиканите от диетата промени в IL-6 и/или инсулина, най-вероятно са медиатори на ефекта върху процеса на канцерогенеза и са индикатор на различията между туморите и различните специфични сигнални пътища, чрез които храната влияе на поведението на тумора (18).

Редукцията на тегло би следвало да намали риска за рак при затлъстели, но понижението не е значимо (19). Докато бариатричната хирургия например намалява или може да предотврати развитието на диабет, то значимото понижение на теглото, в резултат на хирургия, не показва съществено понижение на риска за рак (20).

В стремеж да се запази глюкозната хомеостаза се достига до състояние на хронична хиперинсулинемия. Тя от своя страна е свързана с промени в половите хормони и оста на растежния хормон, които са мощни растежни фактори.

Въпросът за връзката на захарния диабет със злокачествените заболявания няма еднозначен отговор. Неслучайно през декември 2009 година се проведе конференция на Американската диабетна асоциация и Американската онкологична асоциация, чиято задача бе изработване на консенсус по въпроса. Резултатът, след серия от научни презентации на експертите по темата, е ... консенсусен доклад, поставящ основните въпроси, чиито отговори се очакват да бъдат дадени в бъдеще.

? Има ли значима връзка между диабета и раковите заболявания или предпоставки за ракови заболявания

? Какви са рисковите фактори, общи за диабет и рак

? Какви са възможните биологични връзки между диабета и риска за рак

? Дали лечението на диабета влияе на риска за рак или на увеличаване на предпоставките за рак

Доц. д-р Ивона Даскалова, дм

Д-р Виолета Костадинова

Клиниката по ендокринология и болести на обмяната, ВМА-София

Използвани източници:

1. Vigneri P, Frasca F, Sciacca L, Pandini G, Vigneri R Diabetes and cancer. Endocr Relat Cancer 2009; 16:1103-1123/19

2. Betancourt-Albrecht M., Cunningham G. Hypogonadism and diabetes. International Journal of Impotence Research 2003, 15: S14-S20

3. Davila J., Morgan R., Shaib Y., McGlynn K., El-Serag H. Diabetes increases the risk of hepatocellular carcinoma in the United States: a population based case-control study. Gut 2005, 54: 533-539

4. Chen H., Li C., Chen P., See T., Lee H. Seroprevalence of hepatitis B and C in type 2 diabetic patients. Journal of the Chinese Medical Association 2006, 69: 146-152

5. Pannala R., Basu A., Petersen G., Chari S. New-onset diabetes: a potential clue to the early diagnosis of pancreatic cancer. Lancet Oncology 2009, 10:88-95

6. Kasper J., Giovannucci E. A meta-analysis of diabetes mellitus and the risk of prostate cancer. Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention 2006, 15:2056-2062

7. Frasca F., Pandini G., Scalia P. еt al. Insulin receptor isoform A, a newly recognized, high-affinity insulin-like growth factor II receptor in fetal and cancer cells. Molecular and Cellular Biology 1999, 19: 3278-3288

8. Bergenstal R., Bailey C., Kendall D. Type 2 diabetes: Assessing the relative risks and benefits of glucose lowering medications. Am J Med 2010; 123: 374.e9-374.e18

9. Jee S., Ohrr H., Sull J. Et al. Fasting serum glucose level and cancer risk in Korean men and women. JAMA 2005, 293:194-202

10. Liguori A., Abete P., Hayden J. Et al. Effect of glycaemic control and age on low-density lipoprotein susceptibility to oxidation in diabetes mellitus type 1. Eur Heart J 2001;22:2075-2084

11. Stattin P., Bjor O., Ferrari P. Et al. Prospective study of hyperglycemia and cancer risk. Diabetes Care 2007;30:561-567

12. Yang X., Zhao H., Sui Y. Et al. Additive interaction between the renin-angiotensin system and lipid metabolism for cancer in type 2 diabetes. Diabetes 2009;58:1518-1525

13. Chen J., Li D., Schaefer R., Mehta J. Cross-talk between dyslipidemia and renin-angiotensin system and the role of LOX-1 and MAPK in atherogenesis studies with the combined use of rosuvastatin and candesartan. Atherosclerosis 2006;184:295-301

14. Chen J., Mehta J. Interaction of oxidized low-density lipoprotein and the renin-angiotensin system in coronary artery disease. Curr Hypertens Rep 2006;8:139-143

15. van Kruijsdijk R., van der Wall E., Visseren F. Obesity and cancer: the role of dysfunctional adipose tissue. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18: 2569-2578

16. Ulisse S., Baldini E., Sorrenti S., D`Armiento M. The urokinase plasminogen activator system: a target for anti-cancer therapy. Curr Cancer Drug Targets 2009; 9: 32-71

17. Yu H., Pardoll D., Jove R. STATs in cancer inflammation and immunity: a leading role for STAT3. Nat Rev Cancer 2009; 9: 798-809

18. Kalaany N., Sabatini D. Tumours with PI3K activation are resistant to dietary restriction. Nature 2009; 458: 725-731

19. Algire C, Zakikhani M, Blouin MJ, Shuai JH, Pollak M. Metformin attenuates the stimulatory effect of a high-energy diet on in vivo LLC1 carcinoma growth. Endocr Relat Cancer 2008; 15: 833-839

20. Pollak M. Do cancer cells care if their host is hungry? Cell Metab 2009; 9: 401-403

21. Eliassen A., Colditz G., Rosner B., Willett W., Hankinson S. Adult weight change and risk of postmenopausal breast cancer. JAMA 2006;296:193-201

22. Renehan A. Bariatric surgery, weight reduction and cancer prevention. Lancet Oncol 2009;10:640-1