Медикаменти за лечение на диабет тип 2 при пациенти с нарушена бъбречна функция



01/10/2012

Как намаляването на GFR се отразява на различните глюкозо-понижаващи средства, използвани за контрол на заболяването?

Около 20-40% от пациентите с диабет тип 2 (ДТ2) имат нарушена бъбречна функция, като тежестта на това органно увреждане зависи от редица фактори, но най-вече от биологичната възраст, продължителността на диабета и степента на гликемичния контрол.

Този факт се отразява върху избора на глюкозо-понижаващи медикаменти и налага по-често следене на бъбречната функция и степента на гликемичния контрол.

Пациентите с ДТ2 и умерена степен на бъбречно увреждане (скорост на гломерулна филтрация - GFR 30-59 ml/min/1.72 m2) имат нужда от понижаване на дозите (или от преустановяване на лечението) с metformin, с някои от сулфонилурейните препарати или от инхибиторите на дипептидил пептидаза-4 (DPP4) и рецепторните антагонисти на глюкагоно-подобния пептид-1 (GLP-1 RA).

От DPP4-инхибиторите единствено linagliptin може да се използва без намаляване на дозата. При терапия с останалите преставители на този клас се препоръчва понижаване (адаптиране) на дозите при пациентите с умерена до тежка бъбречна дисфункция, а приложението на GLP-1 RA се преустановява.

Могат да се прилагат в обичайните си дози меглиниди (repaglinide), acarbose и pioglitazone. Ако се използва инсулин, то неговата доза се намалява.

При още по-ниски стойности на GFR (GFR<30 ml/min/1.72 m2) възможностите за медикаментозно лечение се ограничават само до меглиниди (repaglinide) в намалени дози, pioglitazone, DDP-4 инхибитори в намалени дози и следене на бъбречната функция и здравното състояние (това ограничение не важи за linagliptin, тъй като той се екскретира предимно през жлъчните пътища). Инсулин може да се прилага, но в по-ниски дози.

Приложението на следните медикаменти е противопоказано: metformin, SU (gliclazide може да се използва внимателно в ниски дози), acarbose, GLP-1 RA.

При GFR<15 ml/min/1.72 m2 могат да бъдат прилагани само DPP-4 инхибитори в намалени дози (това ограничение не важи за linagliptin) и инсулин (в намалени дози).

Linagliptin може да се прилага и при пациенти на диализно лечение. Инсулинът също е разрешен за използване, независимо от степента на бъбречната недостатъчност, но лечението с него налага следене на кръвната глюкоза и адекватно адаптиране на дозите, за да се избегне рискът за хипогликемия.

Проблемът с медикаментозния контрол на пациентите с ДТ2 и различна степен на хронично бъбречно увреждане привлича много внимание поради наличието на разнообразни класове лекарства от една страна, а от друга – увеличаване на дела на пациентите в напреднала възраст, с голяма продължителност на метаболитното нарушение и наличието на умерена до тежка бъбречна дисфункция.

Скоростта на гломерулна филтрация намалява с около 0.75 ml/min/годишно с напредване на възрастта в общата популация, като този процес е ускорен при пациентите със сърдечносъдово заболяване, затлъстяване и захарен диабет (особено при случаите с неконтролирана дългогодишна хипергликемия).

Около 40% от пациентите с ДТ2 развиват умерено по тежест (стадий 3) хронично бъбречно увреждане (GFR<60 ml/min/1.72 m2) и при 2-3% заболяването прогресира до хронична бъбречна недостатъчност (GFR<30 ml/min/1.72 m2 – стадий 4).

Под 1% от хората с ДТ2 достигат до краен стадий на бъбречно увреждане (GFR<15 ml/min/1.72 m2) - терминална бъбречна недостатъчност (стадий 5), и се нуждаят от диализно лечение или от бъбречна трансплантация.

Metformin се елиминира почти непроменен през бъбреците, като това става частично чрез филтрация и частично – чрез секреция.

За да се избегне натрупването на медикамента (повишаването на неговите плазмени концентрации), в кратката му лекарствена характеристика е посочено, че неговият прием трябва да се преустановява при снижаване на eGFR 60 ml/min).

Въпреки това, натрупаният дългогодишен клиничен опит с metformin позволи на някои регулаторни органи като британския Национален институт за здраве и клинични постижения (NICE) да ревизира долната граница на eGFR за приложение на медикамента.

Според указанията на NICE, метформин не трябва да бъде назначаван при eGFR <45 ml/min, като той е противопоказан при eGFR <30 ml/min (2).

При пациенти, които преди това са били добре контролирани с метформин, лечението с него може да продължи и при лека до умерена степен на бъбречно увреждане (eGFR 45 ml/min), но е необходимо бъбречната функция да се следи редовно (на всеки три до шест месеца).

Дозата на медикамента трябва да се намали (с около 50% или половината от максималната доза) при пациенти с eGFR 30) ml/min и бъбречната функция трябва да се следи още по-редовно (на три месеца) (3). На този етап не трябва да се започва лечение с бигванидина.

Приемът на метформин се спира при снижаване на eGFR<30 ml/min или при появата на други здравни нарушения, които са абсолютни противопоказания за неговото приложение, като хипоксемия, дехидратация, чернодробна недостатъчност.

Той не трябва да се използва и при случаи с бързо намаляване на eGFR (остро бъбречно увреждане, нестабилна бъбречна функция) поради други придружаващи заболявания, прием на диуретици или на потенциално нефротоксични медикаменти (2, 3).

Някои от сулфонилурейните препарати (glibenclamide, glimepiride) освобождават дългодействащи активни метаболити, което води до опасност за тяхното натрупване. Тъй като голяма част от тези метаболити се елиминират от бъбреците, то при пациентите с умерена степен на бъбречно увреждане (eGFR <60 ml/min) се налага намаляване на дозата на тези SU.

Glibenclamide и glimepiride са противопоказани при тежка степен на бъбречно увреждане, особено при възрастни пациенти или при случаи с променлив начин на живот (нередовно хранене) поради високия риск за хипогликемия.

Gliclazide има неактивни метаболити, поради което не е свързан с риск за акумулиране и не изисква коригиране на дозата при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане (eGFR 30-60 ml/min).

При eGFR <30 ml/min приложението на SU (glibenclamide, glimepiride, glipizide) e противопоказано. Ако се вземе решение за продължаване на приема на gliclazide при селектирани пациенти, то трябва да се намали неговата доза и да се следи внимателно бъбречната функция. Използването на гликлазид е противопоказано при тежка бъбречна недостатъчност (eGFR <15 ml/min).

Меглинидите (като repaglinide) се метаболизират предимно от черния дроб до неактивни метаболити и се елиминират през жлъчните пътища (около 90%). Репаглинид може да се използва при пациенти с намалена бъбречна функция (eGFR <30 ml/min) след адаптиране на дозата. Не се препоръчва да се прилага при eGFR <15 ml/min.

Pioglitazone е единственият тиазолидиндион, който се прилага в Европа. Той образува активни метаболити, които се екскретират в по-голяма степен през жлъчните пътища (около 55%), отколкото през бъбреците (под 45%) - има смесен метаболизъм.

Поради това, пиоглитазон може да се прилага при пациенти с нарушена бъбречна функция (eGFR <30 ml/min), но трябва да се имат предвид и придружаващите заболявания (застойна сърдечна недостатъчност, чернодробна недостатъчност), при които той не е подходящ. Противопоказан е при eGFR <15 ml/min.

Acarbose се разгражда в тънките черва и нейните метаболити, които се абсорбират в кръвта, са неактивни. Много малка част от тях се екскретира в урината (около 2%). Акарбоза е противопоказана при eGFR<30-25 ml/min, въпреки че не е напълно ясно кои са основанията за това.

GLP-1 рецепторният агонист liraglutide се разгражда частично в циркулацията, частично от черния дроб и частично от бъбреците, но въпреки това не се препоръчва за употреба при eGFR <60 ml/min.

При пациентите с диабет и бъбречно увреждане може да се прилага инсулин, но е необходимо да се следят нивата на кръвната глюкоза и дозите на инсулина да се адаптират съгласно нуждите.

От групата на DPP4-инхибиторите (глиптините), linagliptin се елиминира почти изцяло през жлъчните пътища (95%), което го прави подходящ за приложение при пациенти с всички стадии на бъбречно увреждане, без да се налага промяна в неговата доза. Тъй като под 5% от медикамента се елиминира през бъбреците, той може да бъде прилаган внимателно и при пациенти на диализа.

Sitagliptin се екскретира почти непроменен в урината (около 80%) и може да бъде използван при пациенти с намалена бъбречна функция след редуциране на дозата. При случаите с умерено бъбречно увреждане (eGFR 30-59 ml/min) дневната му дозата трябва да бъде намалена наполовина (вместо 100 mg на 50 mg еднократно дневно), а при eGFR <30 ml/min или хронична бъбречна недостатъчност, налагаща лечение с хемодиализа, да бъде намалена до една четвърт (25 mg еднократно дневно).

Vildagliptin се метаболизира предимно от бъбреците, като се елиминира под формата на неактивни метаболити (около 85%). При пациентите с умерено до тежко бъбречно увреждане се препоръчва намаляване наполовина на неговата обичайна дневна доза (вместо 50 mg два пъти дневно, да се прилагат 50 mg еднократно дневно). Поради малкия опит при пациенти с краен стадий на бъбречно увреждане, които са на лечение с хемодиализа, приложението на вилдаглиптин трябва да бъде внимателно.

Много от антихипергликемичните средства налагат предпазливо приложение при пациентите с ДТ2 и бъбречна дисфункция.

Дозата на метформин трябва да бъде понижена или неговото приложение да бъде преустановено. Лечението с инсулин е свързано с повишен риск за хипогликемия, поради което пациентите, получаващи това лечение, трябва да бъдат наблюдавани внимателно и дозата на инсулина на бъде адаптирана в съответствие с нуждите.

Глитазоните като пиоглитазон са свързани със задръжка на течности и понижаване на хематокрита (дилуционна анемия).

От DPP-4-инхибиторите единствено linagliptin може да бъде използван без намаляване на дозата при пациенти с всички стадии на ХБЗ (включително при пациенти на хемодиализа).

Всички останали представители на този клас се ескретират предимно през бъбреците, което означава, че ако се прилагат при пациенти с бъбречна дисфункция, техните дози трябва да бъдат редуцирани.

GLP-1 рецепторният агонист liraglutide не трябва да се прилага.

Пациентите с ДТ2 и бъбречно увреждане трябва да бъдат съветвани да спрат тютюнопушенето, да намалят хранителния внос на натрий (<2.3 g дневно) и да поддържат ниво на артериално кръвно налягане <130/80 mmHg.

При случаите с протеинурия за контрол на АН трябва да се използват АСЕ инхибитори или ангиотензин рецепторни блокери (ARB). При тези, които нямат протеинурия, освен АСЕ инхибитори или ангиотензин рецепторни блокери (ARB), могат да се използват и други антихипертензивни средства като тиазидни диуретици, бета блокери (при пациенти на възраст под 60 години или с исхемична болест на сърцето) и дългодействащи блокери на калциевите канали.

Изводите за клиничната практика:

- Нарушената бъбречна функция е често срещан проблем при пациентите с диабет тип 2, като може да доведе до краен стадий на бъбречно увреждане и да повиши смъртността

- При пациентите с диабет е важно да се провежда ранен скрининг за установяване на хронично бъбречно увреждане и редовно следене на бъбречната функция при случаите с отклонения

- Пациентите с диабет тип 2 и бъбречна дисфункция се нуждаят от подходящо индивидуално лечение, чиято цел е да осигури контрол на сърдечносъдовите и бъбречните рискови фактори

- Приложението на антидиабетни средства и техни активни метаболити, които се елиминират през бъбреците, трябва да става внимателно при случаите с умерена степен на бъбречно увреждане (понижаване на eGFR под 60 ml/min)

Използвани източници:

1. Bailey C., Day C. Diabetes therapies in renal impairment. Br J Diabetes Vasc Dis 2012, 12: 167-171 http://dvd.sagepub.com/content/12/4/167.full

2. NICE clinical guideline 87. The management of type 2 diabetes. Revised May 2009 www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG87QuickRefGuide.pdf

3. Lipska K., Bailey C. Inzucchi S. Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency. Diabetes Care 2011; 34: 143-1437 http://care.diabetesjournals.org/content/34/6/1431.full