Базалният инсулин glargine има благоприятен профил на безопасност



01/10/2012

Лечението на пациенти с диабет тип 2 с инсулин glargine не води до повишен сърдечносъдов или канцерогенен риск, показаха резултатите от проучването ORIGIN, докладвани на тазгодишните научни сесии на Американската диабетна асоциация (ADA 2012) и публикувани в New England Journal of Medicine (1).

ORIGIN (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention) е най-голямото рандомизирано контролирано проучване на инсулин при пациенти с дисгликемия от 40 държави (12 537 души, 35% от които са жени) на възраст над 50 години (средно 63 години), които са проследени за период от над шест години (средно 6.2 години).

Първи важен резултат: ранната интервенция с базален инсулин при пациенти с предиабет (нарушена гликемия на гладно, нарушен глюкозен толеранс) или ранен стадий на диабет тип 2 и допълнителни сърдечносъдови рискови фактори, има неутрален ефект върху сърдечносъдовите крайни резултати в сравнение със стандартните грижи за контрол на дисгликемията.

В рамото на ранна агресивна стратегия е прилаган инсулин glargine (титриране на дозата с 1 до 2 единици на седмица с цел да се постигне и поддържа ниво на кръвната глюкоза на гладно 5.3 mmol/l), докато при контролите на стандартна терапия е поддържана средна стойност на кръвната глюкоза на гладно 6.8 mmol/l, което е довело до разлика в нивото на гликирания хемоглобин А1с от 0.3% (на четвъртата година – 6.1 спрямо съответно – 6.4%, а в края на проучването – 6.2 спрямо 6.5%).

Независимо от разликите в степента на гликемичния контрол, анализът на данните не установява различия между двете групи участници по отношение на честотата на сърдечносъдовите събития (нефатален инфаркт, нефатален инсулт) или на смъртността, дължаща се на сърдечносъдова причина (първични крайни точки), или на честотата на хоспитализациите поради сърдечна недостатъчност и нуждата от реваскуларизации на коронарни, каротидни или периферни артерии.

Честотата на сърдечносъдовите събития е 2.85 на 100 пациенто-години при терапия с инсулин спрямо съответно 2.94 на 100 при контролите, които не са получавали инсулинолечение (степен на вероятност - HR 1.0; 0.94-1.1, р=0.63). Много тесният доверителен интервал (CI 0.94-1.1) потвърждава убедително, че инсулинът не повишава сърдечносъдовия риск.

Кривите на Kaplan-Meier, които сравняват честотата на сърдечносъдовите събития, съвпадат в двете рамена.

Лечението с инсулин не намалява честотата на сърдечносъдовите събития в сравнение с плацебо, което не е изненадващ резултат, тъй като е нереалистично да се очаква, че едно изявило се атеросклеротично заболяване може да претърпи обратно развитие с помощта на подобна терапия. За целта има други медикаменти за вторична СС профилактика като: АСЕ инхибитори, бета-блокери, статини, ацетилсалицилова киселина.

Терапията с инсулин е довела до леко увеличение на теглото (+1.6 kg) в сравнение с групата на плацебо (-0.5, p<0.001), но тази разлика не е голяма, тъй като тя е наблюдавана за дълъг период от време (над шест години).

Авторите обясняват регистрираното леко увеличение на теглото в рамото на по-стриктен гликемичен контрол с постигнатите стабилни нива на кръвната глюкоза и прилаганите стабилни дози на инсулина.

Честотата на леките хипогликемии е 57% в рамото на начално инсулинолечение спрямо 25% при контролите на плацебо (17 спрямо 5 епизода на 100 пациенто-години, p<0.001), а на тежките епизоди – 6% спрямо съответно 2% (1 спрямо 0.3 епизода на 100 пациенто-години), p<0.001).

Прилаганата средна доза на инсулин glargine e 0.4 U/kg телесно тегло – доза, която често се използва в редица проучвания от типа лечение за постигане на целта (treat-to-target). Въпреки това, наблюдаваната честота на хипогликемични епизоди в хода на ORIGIN е много по-ниска отколкото в други проучвания като UKPDS и ACCORD.

Тъй като в ORIGIN е назначавана начална терапия с инсулин при пациенти, при които обичайно в клиничната практика не се използва подобен подход, то авторите са предпочели да използват базалния инсулин glargine поради неговото еднократно приложение, лесен алгоритъм за титриране и безпиков (по-предвидим) профил на действие през цялото денонощие.

Втори важен резултат: Неутралният ефект на glargine по отношение на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност не се дължи на кардиопротективен ефект на metformin, който е инсулинов сенсибилизатор.

По време на ORIGIN терапия с метформин е прилагана при 47% от пациентите на инсулиново лечение и при 60% от тези, които не са получавали базален инсулин. Подобно разпределение изключва възможността приемът на метформин да е повлиял крайните сърдечносъдови резултати (например да ги е подобрил в групата на инсулин в по-голяма степен отколкото в контролната група).

Трети важен резултат: Екзогенният инсулин (и в частност инсулин glargine) не увеличава канцерогенния риск с сравнение с плацебо (HR 1.00; 0.88-1.13; p=0.97), нито смъртността, причинена от злокачествени заболявания (HR 0.94; 0.77-1.15; p=0.52).

ORIGIN е най-голямото и най-стриктното изследване за оценка на връзката между дългосрочната експозиция на екзогенен инсулин и риска за различни видове солидни тумори. То отхвърли вероятността за подобна връзка.

Четвърти важен резултат: Приемът на добавки с омега-3 мастни киселини няма кардиопротективен ефект. Пациентите трябва да бъдат съветвани от общопрактикуващите лекари и кардиолозите да консумират риба един до два пъти седмично, а не да взимат таблетки или капсули с омега-3 мастни киселини. Употребата на подобни хранителни добавки се рекламира масово, тъй като те представляват добър бизнес.

Фактите от проучването ORIGIN водят до няколко основни извода:

1. Дългосрочната експозиция на екзогенен инсулин не повишава риска за атеросклеротични събития при хората с дисгликемия и няма нежелан ефект върху сериозни и важни крайни резултати като сърдечносъдова заболеваемост и смъртност (добър профил на безопасност в това отношение).

Опасението, че инсулинът, особено в по-висока доза, може да действа като растежен фактор и поради това да промотира развитието на атеросклероза се отхвърля от ORIGIN.

2. Ранното приложение на базален инсулин с цел да се постигнат нормални нива на кръвната глюкоза на гладно не променя сърдечносъдовите крайни резултати, но увеличава значимо честотата на хипогликемичните епизоди. Поради това, данните от ORIGIN не подкрепят нуждата от промяна в указанията за поведение при пациентите с по-леки нарушения в глюкозната хомеостаза.

Доколко по-стриктният гликемичен контрол (начална терапия с базален инсулин), постигнат и поддържан още в ранните стадии на дисгликемия (при пациенти, при които обичайно не се прилага инсулинолечение), може да повлияе честотата на микроваскуларните усложнения е неизвестно на настоящия етап.

3. Агресивната стратегия може да забави прогресията на предиабетните състояния до изявен диабет тип 2, като вероятна причина за тази ремисия и подобряването на бета-клетъчната функция.

Благоприятният ефект върху хипергликемията (при някои пациенти е постигнат нормален глюкозен толеранс) се запазва за период от 100 дни след преустановяване на терапията с инсулин, според резултатите от проведения орален глюкозотолерантен тест (ОГТТ).

Тези резултати показват, че някои пациенти с дисгликемия могат да имат полза от ранната интервенция с инсулин, която при значителна част от тях може да доведе до нормализиране на глюкозния толеранс. На настоящия етап не е известно дали подобно поведение ще доведе до намаляване на честотата на микроваскуларните усложнения в подгрупата, при която е постигната нормогликемия.

Проучването ORIGIN играе важна роля по отношение на съвременните познания за естествената еволюция на диабет тип 2. Резултатите от него показват, че честотата му може да бъде намалена с 28% при пациентите с предиабет (нарушена гликемия на гладно или нарушен глюкозен толеранс) за период от приблизително седем години.

Нерешени въпроси:

? Неизбежна ли е прогресията на хипергликемията при хората с предиабетни състояния или ранни стадии на диабет тип 2 (UKPDS постанови по-рано, че това е неминуем процес и всяко антидиабетно средство като метформин, сулфонилурейни препарати или инсулин изчерпва своите възможности да поддържа прицелните стойности на кръвната глюкоза и HbA1c в рамките на три до пет години)

? Може ли терапията с инсулин, назначавана и прилагана в по-късните стадии на диабет тип 2, да има различен ефект върху теглото и риска за хипогликемия. Повишената честота на хипогликемичните епизоди най-вероятно е свързана с нарушения в контрарегулаторните механизми при появата на автономна невропатия

? Пациентите с диабет тип 2 най-вероятно имат повишен риск за някои злокачествени заболявания (особено рак на гърдата, панкреаса, черния дроб и дебелото черво), което се дължи на метаболитното им нарушение и на нездравословния им начин на живот

Профил на безопасност на базалния инсулин (по-специално на инсулин glargine) при диабет тип 2 (1):

- честота на тежка хипогликемия: 1 случай на 100 пациенто-години, въпреки титрирането на дозата до постигане на нормални стойности на гликемията на гладно и на ниво на HbА1с <6.5%

- средно наддаване на тегло при приложение >6 години: 1.6 kg; стабилизирането на дозата може да доведе до избягване дори и на тази лека промяна в теглото

- успоредно прилаганата терапия с бета-блокери не повишава риска за тежка хипогликемия

- дългосрочната експозиция не води до промяна в честота на сърдечносъдовите или на злокачествените заболявания

Д-р Диляна ЯНКОВА

Използван източник:

1. ORIGIN Trial Investigators. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med. 2012. 367:319-328 doi:10.1056/NEJMoa1203858 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1203858