За комбинираната терапия с metformin и vildagliptin при диабет тип 2



01/06/2012

Захарният диабет тип 2 (ДТ2) се характеризира патофизиологично с комбинирано нарушение на инсулиновата чувствителност и на бета-клетъчната функция (двоен метаболитен дефект). Поради това, оптималното лечение на заболяването трябва да е насочено към коригиране и на двете отклонения.

Комбинираната терапия с metformin и vildagliptin е показана при пациенти с ДТ2, които не могат да постигнат адекватен гликемичен контрол с максимално толерирани дози metformin.

В настоящата статия са разгледани предимствата от съвместното прилагане на metformin и vildagliptin при ДТ2 (1).

Vildagliptin, който е инхибитор на ензима дипептидил пептидаза-4 (DPP-4), повишава циркулиращите нива на двата инкретина - глюкагоно-подобен пептид-1 (GLP-1) и глюкозо-зависим инсулинотропен полипептид-1 (GIP), което води до:

- глюкозо-зависимо увеличаване на секрецията на инсулин (стимулиране)

- глюкозо-зависимо понижаване на секрецията на глюкагон (супресия)

Двете перорални антидиабетни средства - metformin и vildagliptin (Galvus(r), Novartis), могат да се приемат като отделни таблетки или като готова комбинация с фиксирани дози на двата медикамента (Eucreas(r), Novartis).

Мetformin е средство на първи избор за медикаментозна терапия на ДТ2, ако няма противопоказания да бъде използван, съгласно указанията на Европейската асоциация за изследване на диабета (EASD) и Американската диабетна асоциация (ADA) (2).

Фармакологичното лечение на диабет тип 2 се започва с metformin и ако пациентът не постигне индивидуализираната цел за гликемичен контрол през следващите три месеца, то се добавя второ антихипергликемично средство като изборът на конкретен медикамент е базиран на специфични за всеки болен фактори.

Основното действие на бигванидина е да намалява чернодробната продукция на глюкоза, вероятно поради леко и преходно инхибиране на дихателната верига в митохондриите, което води до понижаване на енергийния статус на хепатоцитите и в следствие на това - до активирате на техния клетъчен метаболитен сензор AMPK (аденозин монофосфат протеин киназа).

По този начин metformin потиска чернодробната глюконеогенеза. В допълнение на това, това антидиабетно средство подобрява усвояването на глюкозата (нейното постъпване от циркулацията в клетките), тъй като увеличава инсулиновата чувствителност на черния дроб и скелетните мускули.

Metformin осигурява понижаване на кръвната глюкоза, без да води до стимулиране на секрецията на инсулин от бета-клетките, поради което не води до увеличаване на теглото или до хипогликемия. Наред с това, той има благоприятен ефект върху липидния профил и в резултат на цялостното си действие е свързан с намаляване на сърдечносъдовия риск.

Независимо от доказаните ползи от това перорално глюкозо-понижаващо средство, загубата на бета-клетъчната функция при ДТ2 е прогресиращо нарушение, което заедно с хиперсекрецията на глюкагон, води до влошаване на метаболитния контрол (задълбочаване на инсулиновия дефицит) с течение на времето, което прави невъзможна задачата на metformin (или на друг вид начална терапия) да поддържа самостоятелно приемливи стойности на кръвната глюкоза при значителен брой от пациентите.

Добавянето на vildagliptin (като медикамент, който повлиява инкретиновата система) към прилаганата до този момент монотерапия с metformin има благоприятен ефект върху бета-клетъчната функция и се отличава с добър профил на безопасност и поносимост в сравнение с алтернативни антидиабетни средства като сулфонилурейни препарати (или глиниди), тиазолидиндиони (в Европа е налице само pioglitazone) или базален инсулин.

Предимство на комбинираната терапия с бигванидин и DPP-4 инхибитор, като vildagliptin, е постигането на синхронно действие на две глюкозо-понижаващи средства с различен (и допълващ) се механизъм на действие. Това води до по-голямо понижаване на нивото на гликирания хемоглобин (HbA1c), отколкото самостоятелното приложение на метформин.

Комбинираната терапия с фиксирани дози на двата медикамента е по-лесна за прилагане и е свързана с по-малко нежелани странични действия, което подобрява комплайънса на пациента (спазване на предписаното лечение), което също е причина за подобряване на метаболния контрол.

Допълнителните ползи от DPP-4 инхибиторите (като вилдаглиптин), са:

- неутрален ефект върху телесното тегло (липса на нежелано увеличаване на изходното тегло), въпреки значимото подобряване на контрола на кръвната глюкоза (този ефект е особено благоприятен при пациентите с ДТ2, по-голямата част от които са с наднормено тегло и затлъстяване)

- минимален риск за хипогликемия поради глюкозо-зависимите ефекти върху секрецията на инсулин (стимулиране) и на глюкагон (инхибиране) - инсулиновите секретагози като сулфонилурейни препарати (или глиниди) и самият инсулин са свързани с повишен риск за хипогликемия, като това нежелано странично действие не зависи от нивата на кръвната глюкоза

Наддаването на тегло и повишеният риск за хипогликемия са двете основни бариери за подобряване на гликемичния контрол при пациентите с ДТ2.

С оглед на това, глюкозо-понижаващи средства, които могат да избегнат тези нежелани лекарствени ефекти, имат предимство, особено при следните две ситуации:

- случаи, при които е трудно да се постигне контрол на теглото

- пациенти, при които хипогликемията има особено нежелани последици (болни с напреднали макроваскуларни усложнения или придружаващи сърдечносъдови заболявания)

Терапевтичната ефективност на DPP-4 инхибиторите се дължи на тяхната способност да повишават плазмените нива на интактна, биологично активна форма на инкретиновите хормони GLP-1 и GIP, които са отговорни за глюкозо-зависимата секреция на инсулин в отговор на хранителни стимули (инкретинов ефект).

Ензимът DPP-4 води до разграждане и инактивиране на нативните GLP-1 и GIP в рамките на няколко минути след тяхното секретиране от клетките на тънките черва. DPP-4 инхибиторите се свързват с този ензим и блокират неговото действие.

Известно е, че пациентите с ДТ2 имат намален инкретинов ефект (резистентност към действието на инкретините), което води до: понижена прандиална секреция на инсулин, повишена секреция на глюкагон и ускорено изпразване на стомашното съдържимо. Резултатът от всичко това е повишаване на кръвната глюкоза след нахранване (постпрандиална хипергликемия).

Вилдаглиптин може да понижава също така и липолизата, както и постпрандиалната хипертриглицеридемия (вероятно поради удължаване на времето на действие на нативните инкретинови хормони).

Във всички клинични проучвания, лечението с вилдаглиптин постига минимално влияние върху теглото (неутрален ефект), при по-ниска честота на хипогликемия и подобряване на липидните показатели в сравнение с плацебо, сулфонилурейни препарати или глитазони (3-10).

Изводи за клиничната практика:

- Настоящите данни от рандомизирани клинични прочвания осигуряват добри доказателства за ползите от vildagliptin, прилаган в комбинация с metformin, като втора линия терапия на диабет тип 2 (3-5)

- Комбинацията между тези две перорални антидиабетни средства подобрява значимо гликемичния контрол в сравнение не само с плацебо, но и с монотерапията с metformin, като това може да има благоприятно влияние и върху бета-клетъчната функция (11)

- Тази комбинация е свързана не само с добра ефективност, но и с благоприятен профил на поносимост и безопасност (неутрален ефект върху теглото и минимален риск за хипогликемия) в сравнение с алтернативни комбинации с инсулинови секретагози или тиазолидиндиони (6-10)

Използвани източници:

1. Guarino E., Nigi L., Patti A., et al. Combination therapy with metformin plus vildagliptin in type 2 diabetes. Expert Opin Pharmacother 2012;13(9):1377-84 http://informahealthcare.com/loi/eop

2. Inzucchi S., Bergenstal R., Buse J. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012; DOI:10.2337/dc12-0413 http://care.diabetesjournals.org/content/early/2012/04/17/dc12-0413.full.pdf+html; Diabetologia 2012;DOI 10.1007/s00125-012-2534-0 www.diabetologia-journal.org/files/Inzucchi_et_al.pdf

3. Ahren B., Gomis R., Standl E. et al. Twelve- and 52-week efficacy of the dipeptidyl peptidase IV inhibitor LAF237 in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004 ;27(12):2874-80 http://care.diabetesjournals.org

4. Goodman M., Thurston H., Penman J. et al. Efficacy and tolerability of vildagliptin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy. Horm Metab Res. 2009;41(5):368-73 www.thieme-connect.com/ejournals/toc/hmr

5. Bosi E., Camisasca R., Collober C., et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diabetes Care 2007;30(4):890-5

6. Bolli G., Dotta F., Rochotte E., Cohen S. Efficacy and tolerability of vildagliptin vs. pioglitazone when added to metformin: a 24-week, randomized, double-blind study. Diabetes Obes Metab. 2008;10(1):82-90 http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1111/(ISSN)1463-1326/issues

7. Blonde L., Dagogo-Jack S., Banerji M. et al. Comparison of vildagliptin and thiazolidinedione as add-on therapy in patients inadequately controlled with metformin: results of the GALIANT trial - a primary care, type 2 diabetes study. Diabetes Obes Metab 2009;11(10):978-86

8. Matthews D., Dejager S., Ahren B. et al. Vildagliptin add-on to metformin produces similar efficacy and reduced hypoglycaemic risk compared with glimepiride, with no weight gain: results from a 2-year study. Diabetes Obes Metab 2010;12(9):780-9

9. Filozof C., Gautier J. A comparison of efficacy and safety of vildagliptin and gliclazide in combination with metformin in patients with Type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone: a 52-week, randomized study. Diabet Med. 2010;27(3):318-26 http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1111/(ISSN)1464-5491

10. Ferrannini E., Fonseca V., Zinman B., еt al. Fifty-two-week efficacy and safety of vildagliptin vs. glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy. Diabetes Obes Metab. 2009; 11(2):157-66. Erratum in: Diabetes Obes Metab. 2009;11(4):405

11. Ahren B., Pacini G., Tura A. et al. Improved meal-related insulin processing contributes to the enhancement of B-cell function by the DPP-4 inhibitor vildagliptin in patients with type 2 diabetes. Horm Metab Res. 2007;39(11):826-9