Поведение при остър коронарен синдром при пациенти с диабет тип 2



01/06/2012

Пациентите с диабет тип 2 (ДТ2) са с повишен атеротромботичен риск и това определя необходимостта от по-агресивен подход когато те развият остър коронарен синдром (ОКС, ACS) - с ранна интервенция и мощна антиагрегантна терапия.

Въведение

Исхемичната болест на сърцето (ИБС) е отговорна за един от всеки шест смъртни случая в САЩ и е водеща причина за заболеваемост и смъртност.

През последните 30 години сме свидетели на значителна промяна в терапевтичната стратегия при ОКС, включваща ранна реваскуларизация (перкутанна: percutaneous coronary intervention - PCI и хирургична: coronary artery bypass grafting - CABG), мощна антитромбоцитна терапия и модификация на рисковите фактори.

В резултат на това се наблюдава известно намаление на смъртността от ИБС, което може да се отдаде както на първоначалните терапевтични стратегии при пациенти с ОКС, така и на вторичната профилактика при вече известна ИБС.

На така описаната положителна тенденция, обаче, се противопоставя нарастващото разпространение на затлъстяването и ДТ2. Поне 65% от пациентите с диабет умират в резултат на сърдечно или мозъчносъдово заболяване, като сърдечносъдовата смъртност при тях е 2-4 пъти по-висока в сравнение с общата популация.

Диабетиците без анамнеза за ИБС имат равностоен сърдечен риск с този на пациентите без диабет и с преживян миокарден инфаркт (MI). Освен това, хората с диабет имат и по-висок риск за сърдечносъдови усложнения и повторни атеротромботични събития в сравнение с останалите болни с ОКС.

В условията на ОКС, наличието на диабет, е силен независим предиктор за краткосрочни и дългосрочни повторни исхемични събития, включително и за повишена смъртност.

Избор на стратегия

При ОКС с елевация на ST сегмента (ST elevation myocardial infarction - STEMI) ранната реваскуларизация е от решаващо значение за съхраняване на виталността на застрашения миокард и за подобряване на прогнозата на пациента. Наличието на ДТ2 в тази ситуация има самостоятелно прогностично значение, но не повлиява избора на стратегия.

По-различно е положението при ОКС без елевация на ST сегмента (non-ST elevation myocardial infarction - NSTEMI и нестабилна ангина пекторис – НАП; unstable angina - UA), където наличието на диабет, дори и при липсата на други рискови фактори за исхемични усложнения, изисква провеждане на инвазивна стратегия в рамките на 72 часа от представянето (1).

Тези препоръки в ръководството за поведение при ОКС без елевация на ST сегмента на Европейското кардиологично дружество (ESC) от 2011 година се основават на резултатите на няколко големи рандомизирани проучвания, сравняващи ранната спрямо отложената инвазивна стратегия, както и инвазивната спрямо консервативната стратегия при болните с NSTEMI като цяло и в подгрупите с повишен риск.

Проучването TIMACS* доказва ползата от ранната спрямо отложената инвазивна стратегия при 3031 участници с NSTEMI/НАП. Статистически значимо е намалението в честотата на първичната крайна цел (смъртност, миокарден инфаркт - МІ и инсулт) в подгрупата с висок исхемичен риск, докато при нисък риск двете стратегии имат еднакво прогностично значение (2).

В изпитването TACTICS-TIMI 18* са сравнени инвазивната и консервативната стратегия при 2220 болни с ОКС - доказано е преимущество на ранната интервенция, която намалява смъртността, МІ и реваскуларизацията, особено изразена при високорисковите пациенти (3).

Мета-анализ, който обхваща проучванията FRISC-II, ICTUS и RITA-3*, с повече от 5000 участници и петгодишно проследяване показа, че рутинната инвазивна стратегия намалява сърдечносъдовата смъртност и MI в сравнение със селективно инвазивната стратегия, което е особено изразено при високорисковите болни (4).

Съпоставихме ранната спрямо селективната инвазивна стратегия и в българската популация, в групи от пациенти със или без ДТ2. В проучването участваха 178 болни с НАП или NSTEMI, от които 52 (29.2%) имат ДТ2, при среден период на проследяване 22.8+/-14 месеца.

Разпределихме участниците на случаен принцип на ранна инвазивна стратегия (селективна коронарна артериография - СКАГ и евентуално РСІ в рамките на първите 24 часа от хоспитализацията) или на селективна инвазивна стратегия (първоначален опит за медикаментозна стабилизация и провеждане на СКАГ при рецидив на стенокардия и/или данни за индуцируема миокардна исхемия).

В групата с диабет в хода на проследяването наблюдавахме значителна редукция в честота на рецидив на стенокардия (p=0.005), повторна хоспитализация (p=0.001), СКАГ (p=0.001) и интервенция (p=0.001) и общата честота на значими неблагоприятни сърдечносъдови събития - МАСЕ (p=0.008) при избор на ранна инвазивна стратегия в сравнение със селективната инвазивна стратегия.

С помощта на Каплан-Майер анализ и разлика във времето до настъпване на МАСЕ при болните с ДТ2, установихме, че ранната инвазивна стратегия е свързана със значително удължаване на периода, свободен от подобни неблагоприятни инциденти, в сравнение със селективната инвазивна стратегия.

Пациентите без ДТ2, разпределени на ранна и селективна инвазивна стратегия, не се различаваха значимо по честота на наблюдаваните нежелани сърдечносъдови събития. В групата с избор на селективна инвазивна стратегия, обаче, МАСЕ настъпват по-рано в сравнение с групата на ранна инвазивна стратегия.

Така нашето изпитване в България потвърди резултатите на големите рандомизирани клинични проучвания: изборът на ранна инвазивна стратегия при пациенти с ОКС без елевация на ST сегмента при наличие на ДТ2 е свързан с значително по-ниска честота на нежелани сърдечносъдови събития в сравнение с групата на диабетиците, при които стратегията е селективно инвазивна.

Ранната инвазивна стратегия на фона на ДТ2 е свързана и със значително удължаване на периода, свободен от МАСЕ. В групата без ДТ2 предимствата на ранната спрямо селективната инвазивна стратегия не са така ясно изразени.

Причини за повишения исхемичен риск при ДТ2

Според съвременните схващания, една от основните причини както за повишения риск за развитие на ОКС, така и за по-лошата краткосрочна и дългосрочна прогноза при хората с диабет, е наличието на повишена реактивност на тромбоцитите.

Тромбоцитната хиперреактивност, изразена в усилване на адхезията, агрегацията и активацията, се обяснява с няколко механизма, характерни при наличие на ДТ2: хипергликемия, инсулинова резистентност, асоциирани метаболитни състояния и други клетъчни нарушения (5).

Хипергликемията предизвиква повишена експресия на Р-селектин (повърхностна адхезионна молекула) на повърхността на тромбоцитите. Този факт може да обясни наблюдаваното в някои проучвания положително въздействие на глюкозопонижаващата терапия при диабетици с ОКС.

В изпитването DIGAMI*, например, интензивната глюкозопонижаваща терапия на фона на остър MI при пациенти с ДТ2 значително намалява смъртността в сравнение със стандартната терапия при проследяване от 3.4 години (6).

Прекомерното понижение на серумните нива на глюкозата обаче (гликиран хемоглобин <6.0%), се оказва неблагоприятно – проучването ACCORD* при 10 251 диабетици е спряно преждевременно след 3.5 години проследяване поради повишаване на смъртността в групата на интензивен гликемичен контрол (7).

ДТ2 се характеризира с комбинация от резистентност на инсулиновото действие и недостатъчна компенсаторна инсулинова секреция с развитие на относителен инсулинов дефицит.

Тези метаболитни нарушения допринасят за развитието на дисфункция на тромбоцитите, които притежават на своята мембранна повърхност рецептори за инсулин и за инсулино-подобен растежен фактор 1 (IGF-1).

Поради това инсулиновата резистентност на фона на ДТ2 повлиява редица вътреклетъчни сигнални пътища и увеличава резистентността на тромбоцитите към различни ендогенни и екзогенни (антитромбоцитни) инхибиторни субстанции.

ДТ2 често се асоциира с други метаболитни нарушения, които могат да повлияят върху тромбоцитната функция, като например затлъстяване, дислипидемия и системна възпалителна реакция.

Наднорменото телесно тегло само по себе си може да предизвика състояние на инсулинова резистентност. Други фактори, които повишават тромбоцитната адхезия и активация при диабетици със затлъстяване, са: тромбоцитемията, увеличеният обем на тромбоцитите, повишената цитозолна концентрация на калций, високите нива на лептин в плазмата и усиленият оксидативен стрес.

Хипертриглицеридемията засилва активацията на тромбоцитите чрез аполипопротеин Е-медииран механизъм. На фона на системно възпаление тромбоцитната активност се повишава, благодарение на тромбоцито-активиращ фактор, секретиран от левкоцитите.

Други фактори, допринасящи за тромбоцитната дисфункция при хората с диабет, са увеличеният оксидативен стрес със свръхпродукция на кислородни радикали и намалени антиоксидантни нива, стимулирането на сигнализацията чрез тромбоцитния рецептор P2Y12 и ускореният кръговрат на тромбоцитите (с наличие на по-големи и по-чувствителни тромбоцити, с повишена реактивност и намален отговор на антитромбоцитните медикаменти).

Особености на антитромбоцитната терапия при ОКС на фона на ДТ2

Ацетилсалициловата киселина (acetylsalicylic acid – ASA) остава антиагрегант на първи избор за вторична профилактика на исхемични усложнения при пациенти с ИБС, включително и на тези с ДТ2. Препоръчва се използване на ниски дози - от 75 до 162 mg.

Въпреки че общата честота на съдови усложнения при болни с ДТ2 е по-висока в сравнение с общата популация, ползата от антиагрегантната терапия с ASA е еднакво изразена, независимо от диабетния статус.

Мястото на ASA в първичната профилактика на ИБС при диабетиците все още е обект на противоречия. При пациентите с ДТ2 по-често се наблюдава неадекватен отговор към антитромбоцитната активност на ASA. Към момента, обаче, няма проведени проучвания, оценяващи специфично клиничното значение на резистентността към действието на ASA при диабетици с ОКС.

Най-често прилаганият за момента тиенопиридин – clopidogrel, също показва някои особености, свързани с диабетния статус. В изпитването CAPRIE* например, при 19 185 пациенти с атеросклеротично съдово засягане clopidogrel е сравнен с ASA по отношение на комбинираната честота на инсулт, MI и съдова смъртност.

В подгрупата на диабетиците се установява предимство на clopidogrel спрямо ASA, докато при останалата част от групата ефективността на двата антиагреганта е сравнима.

Интересни са резултатите от проучването CHARISMA*, които показват, че при 15 603 високорискови болни, но без ОКС (42% диабетици), комбинираното приложение на ASA и clopidogrel не е свързано със значимо намаление на честотата на сърдечносъдова смъртност, MI и инсулт в сравнение със самостоятелния прием на ASA.

На базата на резултатите от CHARISMA дългосрочната двойна антиагрегантна терапия с ASA и clopidogrel, извън рамките на ОКС или след PCI, не се препоръчва, дори и при наличието на ДТ2.

Широко дискутираната напоследък резистентност към действието на clopidogrel се среща по-често при болните с ДТ2 в сравнение с общата популация и се проявява както във фазата на насищане с медикамента, така и на фона на хронична терапия.

По-напредналите етапи в развитието на ДТ2, както и възникването на вторично инсулиново изчерпване, са свързани с най-високо ниво на тромбоцитна реактивност на фона на двойна антиагрегантна терапия.

Prasugrel е трета генерация тиенопиридин, който в проучването TRITON-TIMI 38*, при 13 608 участници с ОКС, планирани за PCI, показва преимущество пред clopidogrel за намаление на честотата на първичната крайна цел (съвкупност от сърдечносъдова смъртност, MI и инсулт).

В някои подгрупи от TRITON-TIMI 38 ползите от приложението на prasugrel са особено изразени, като това важи най-вече за пациентите със STEMI и ДТ2 (8). Честотата на първичната крайна цел, както и тромбозата в стента, са значително намалени в полза на prasugrel при диабетиците, без да се наблюдава съществена разлика в честотата на кървене между двете рамена.

Друго проучване, OPTIMUS-3*, при пациенти с ДТ2 и ИБС, показа че на фона на prasugrel в натоварваща доза 60 mg и поддържаща доза 10 mg за една седмица се постига по-висока степен на тромбоцитна инхибиция в сравнение с двойната натоварваща и поддържаща доза на clopidogrel (600 mg и 150 mg, съответно).

Ticagrelor е нетиенопиридинов перорален директен и обратим P2Y12 инхибитор, който в проучването PLATO* при 18 624 болни с ОКС и възприета инвазивна или консервативна стратегия доказва своето предимства пред clopidogrel за редукция на честотата на комбинираната първична крайна цел (сърдечносъдова смъртност, MI и инсулт) без увеличение на значимото кървене.

В подгрупата на пациентите с диабет ticagrelor отново показва намаление на първичната крайна цел, общата смъртност и тромбозата в стента в сравнение с clopidogrel без да се увеличава честотата на клинично значимото кървене (9).

Не се установява хетерогенност в ефектите на ticagrelor при пациентите със или без инсулинова терапия. Положителните ефекти на медикамента се изявяват и когато нивата на гликирания хемоглобин са над средните за проучването, отново на фона на еднаква честота на кървене в двете рамена.

Към антиагрегантите се отнасят и инхибиторите на гликопротеин (GP) IIb/IIIa. Три от тях са одобрени за клинично приложение (abciximab, eptifibatide и tirofiban) единствено в интравенозна форма.

Ефективността на тези медикаменти зависи директно от тежестта на ОКС и риска за исхемични усложнения при пациента. GP IIb/IIIa инхибиторите не се препоръчват при наличие на нисък или умерен риск, както и при избор на консервативна стратегия.

Мета-анализ на шест големи клинични проучвания за ефекта на GP IIb/IIIa рецепторните блокери при ОКС доказа 22% намаление на 30-дневната смъртност при болни с ДТ2, докато при липса на ДТ2 приложението на тези медикаменти не повлиява преживяемостта (10).

В проучванията, включени в този мета-анализ, са прилагани обаче перорални антиагреганти като ticlopidine или стандартна доза clopidogrel, което го прави не особено актуален по отношение на съвременната клинична практика.

По-скорошното изпитване ISAR-SWEET*, което обхваща пациенти с планова PCI, не демонстрира полза от приложението на abciximab спрямо плацебо по отношение на едногодишната честота на смърт и MI при диабетици, приели предварително натоварваща доза от 600 mg clopidogrel поне два часа преди процедурата.

Затова, за момента приложението на GP IIb/IIIa инхибитори се препоръчва предимно при ОКС и при провеждане на интервенционална процедура, на фона на висок риск, особено при наличие на повишени нива на тропонин или когато болният не е приел предварително натоварваща доза clopidogrel (1).

Други потенциално допълващи двойната антиагрегантна терапия медикаменти включват cilostazol (инхибитор на фосфодиестераза 3), антагонистите на протеаза-активирания рецептор 1 (vorapaxar и atopaxar) и новите перорални антикоагуланти (dabigatran, apixaban и rivaroxaban).

Към момента за нито един от тях (може би с изключение на rivaroxaban) няма убедителни данни за допълнителна клинична полза спрямо плацебо при включването им към двойната антиагрегантна терапия с ASA и clopidogrel.

Изводите за клиничната практика:

- Наличието на ДТ2 е свързано с тромбоцитна дисфункция и повишена тромбоцитна реактивност. Това определя повишения тромботичен риск в тази група

- При пациенти с ОКС без елевация на ST сегмента наличието на диабет определя по-висок риск за исхемични усложнения и налага ранна инвазивна оценка

- Ранната инвазивна стратегия при болни с ДТ2 подобрява прогнозата в сравнение със селективната инвазивна стратегия, като посочените резултати от големи рандомизирани клинични проучвания са потвърдени и за българската популация

- Достъпните към момента антиагрегантни комбинации подобряват прогнозата при паценти с ОКС, включително и в подгрупата на хората с диабет

- Въпреки това честотата на нежелани сърдечносъдови събития остава висока при болните с ДТ2, което би могло да се обясни с високата честота на субоптимален отговор към използваните антиагреганти

- По-мощна антитромботична терапия е необходима и препоръчителна при пациенти с ДТ2; голям брой нови антиагреганти и антикоагуланти са в етап на клинично развитие и биха могли да предоставят терапевтична алтернатива за намаляване на тромботичните усложнения при диабетиците.

Д-р Яна Симова, д.м.

Национална кардиологична болница

Доц. д-р Николай Димитров, д.м.н.

Университетска болница „Света Екатерина”

* Акроними на клинични проучвания:

TIMACS - Timing of Intervention in Patients with Acute Coronary Syndromes

TRITON TIMI 38 - Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis In Myocardial Infarction 38

TACTICS-TIMI 18 - Treat Angina with aggrastat and determine Cost of Therapy with Invasive or Conservative Strategy - Thrombolysis In Myocardial Infarction 18

FRISC-II - Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease

ICTUS - Invasive vs Conservative Treatment in Unstable Coronary Syndromes

RITA-3 - Randomized Intervention Trial of unstable Angina

DIGAMI - Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction

ACCORD - Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes

CAPRIE - Clopidogrel Versus ASA in Patients at Risk of Ischemic Events

CHARISMA - Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance

TRITON-TIMI 38 - Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel–Thrombolysis in Myocardial Infarction 38

OPTIMUS-3 - Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus

PLATO - Platelet Inhibition and Patient Outcomes

ISAR-SWEET - Is Abciximab a Superior Way to Eliminate Elevated Thrombotic Risk in Diabetics

Използвани източници:

1. Hamm C., Bassand J., Agewall S. et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndrome in patients presenting without persistent ST segment elevation. Eur Heart J 2011, doi:10.1093/eurheartj/ehr236. www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/Guidelines-NSTE-ACS-FT.pdf

2. Mehta S., Granger C., Boden W. et al. Early versus delayed invasive intervention in acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;360:2165-2175 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0807986

3. Glaser R., Herrmann H., Murphy S. et al. Benefit of an early invasive management strategy in women with acute coronary syndromes. JAMA. 2002;288:3124-3129 http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=195647

4. Fox K., Clayton T., Damman P. et al. FIR Collaboration. Long-term outcome of a routine versus selective invasive strategy in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome a meta-analysis of individual patient data. J Am Coll Cardiol. 2010;55:2435-2445 http://content.onlinejacc.org/cgi/content/full/55/22/2435

5. Ferreiro J., Angiolillo D. Diabetes and antiplatelet therapy in acute coronary syndrome. Circulation. 2011; 123:798-813 http://circ.ahajournals.org/content/123/7/798.full

6. Malmberg K. Prospective randomised study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus: DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) Study Group. BMJ. 1997;314:1512–1515 www.bmj.com/content/314/7093/1512.abstract

7. Gerstein H., Miller M., Byington R. et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2545–2559 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0802743

8. Wiviott S., Braunwald E., Angiolillo D. et al. TRITON-TIMI 38 Investigators. Greater clinical benefit of more intensive oral antiplatelet therapy with prasugrel in patients with diabetes mellitus in the Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel–Thrombolysis in Myocardial Infarction 38. Circulation. 2008;118:1626–1636 http://circ.ahajournals.org/content/118/16/1626.abstract

9. James S., Angiolillo D., Cornel J. et al. PLATO Study Group. Ticagrelor vs. clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and diabetes: a substudy from the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Eur Heart J. 2010;31:3006–3016 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/31/24/3006.abstract

10. Roffi M., Chew D., Mukherjee D. et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors reduce mortality in diabetic patients with non-ST-segment-elevation acute coronary syndromes. Circulation. 2001;104:2767–2771 http://circ.ahajournals.org/content/104/23/2767.abstract