Repaglinide има благоприятен сърдечносъдов профил при пациентите с диабет тип 2



01/04/2012

Бързодействащият инсулинов секретагог repaglinide, сравнен с metformin, има по-благоприятен сърдечносъдов рисков профил, отколкото glimepiride, glibenclamide и glipizide, всичките прилагани като монотерапия при нелекувани преди това пациенти с диабет тип 2, показаха резултатите от национално проучване в Дания, публикувани в European Heart Journal (1).

С по-нисък сърдечносъдов риск от сулфонилурейните препарати (СУП, SU) е бил свързан единствено gliclazide.

Монотерапията с repaglinide и gliclazide, съпоставена със самостоятелното прилагане на metformin, има по-благоприятен сърдечносъдов рисков профил отколкото монотерапията с останалите инсулинови секретагози от групата на СУП като glimepiride, glibenclamide и glipizide, е основният извод на авторите на анализа.

Ползите от СУП върху дългосрочните сърдечносъдови крайни резултати при пациентите с диабет тип 2 остават спорни. Поради това, авторите на проучването са си поставили за цел да проследят профилите на ефективност и безопасност на наличните инсулинови секретагози (СУП и глинида repaglinide), спрямо „златния стандарт” за начално медикаментозно лечение при диабет тип 2 metformin.

Metformin е общоприетото глюкозо-понижаващо средство на първи избор поради доказаните от него ползи за намаляване на риска за миокарден инфаркт при пациенти с диабет тип 2 и затлъстяване.

В настоящия анализ са включени данните на 107 806 датски пациенти с диабет тип 2 >20 години, нелекувани преди това с антихипергликемични средства, които са започнали монотерапия с инсулинов секретагог (IS) или с metformin през периода 1997- 2006, и са били проследени в продължение на девет години след това (средно 3.3 години). Участвали са пациенти с нисък или с висок сърдечносъдов риск (без или с предшестващ миокарден инфаркт).

Първичните крайни точки са включвали обща смъртност, сърдечносъдова смъртност и комбиниран показател от миокарден инфаркт (MI), инсулт и сърдечносъдова смърт.

Анализът е проведен отделно при пациентите със или без анамнеза за MI (съответно 6448 и 75 354 души).

Repaglinide, в сравнение с metformin, не е бил свързан със статистически значима разлика в честотата на общата смъртност, сърдечносъдовата смъртност и комбинирания показател за оценка при пациентите без предишен миокарден инфаркт (относителен риск съответно - 1.0, 0.96 и 0.87).

Не е било установено и значимо повишаване на неблагоприятните крайни резултати при пациентите с предишен миокарден инфаркт, получавали монотерапия с repaglinide, спрямо тези на лечение с metformin.

Репаглинид е демонстрирал най-благоприятен от всички IS (и сравним с метформин) профил по отношение на оценения риск за комбинирани крайни резултати (миокарден инфаркт, инсулт и сърдечносъдова смърт) при пациентите със или без предшестващ MI (съответно с нисък или с висок сърдечносъдов риск).

Гликлазид е бил свързан с леко, но значимо повишение на риска в сравнение с монотерапията с метформин при участниците без предшестващ MI.

За разлика от повечето използвани инсулинови секретагози от групата на СУП, които водят до по-неблагоприятни крайни резултати в сравнение с метформин при пациенти с диабет тип 2 и нисък или висок сърдечносъдов риск, репаглинид не е свързан с повишен риск, е основният извод на авторите.

Необходими са допълнителни проучвания, които да оценят клиничното значение на установените в този анализ разлики в профила на безопасност на инсулиновите секретагози при хора с диабет тип 2, които имат нисък или висок сърдечносъдов риск.

Repaglinide намалява предимно постпрандиалната хипергликемия, която се асоциира с повишен сърдечносъдов риск (2). В допълнение, при пациентите на монотерапия с този бързодействащ инсулинов секретагог се наблюдава по-малка прогресия на дебелината на интима-медиата на каротидните артерии (маркер за атеросклероза) в сравнение с glimepiride (3).

Репаглинид може да бъде подходящо средство за втора линия терапия, в комбинация с метформин, при пациенти с диабет тип 2, както и да се прилага като средство на първи избор за начална монотерапия при случаите с противопоказания или с непоносимост към метформин.

Защо репаглинид представлява подходящ избор от групата на инсулиновите секретагози?

Епидемиологични проучвания посочиха, че постпрандиалната хипергликемия или хипергликемията на 2-ия час след обременяване (=/>7.8 mmol/l) e независим рисков фактор за макроваскуларни усложнения при хората с нарушен глюкозен толеранс и диабет тип 2 (4-7).

Проучването в Европа DECODE показа, че кръвната глюкоза на 2-ия е по-силен предиктор за сърдечносъдово заболяване и обща смъртност, отколкото е кръвната глюкоза на гладно (6).

В допълнение, мета-анализ на 38 проспективни проучвания потвърди, че сърдечносъдовият риск се увеличава с повишаване на стойностите на кръвната глюкоза на 2-ия час след обременяване или нахранване (7).

Постпрандиалната хипергликемия е по-добър предиктор за честотата на сърдечносъдовите инциденти при хората с диабет тип 2 отколкото е нивото на кръвната глюкоза на гладно, особено при жените (4).

Международната диабетна федерация (IDF) публикува указания за контрол на постпрандиалната кръвна глюкоза с прицелно ниво <7.8 mmol/l и repaglinide бе посочен като една от възможностите за постигането на тази цел (8).

Смята се, постпрандиалната хипергликемия (ППХ) има директен токсичен ефект върху съдовия ендотел, медииран от оксидативния стрес, който е независим от останалите рискови фактори като дислипидемия. ППХ води до оксидативен стрес, системно възпаление, ендотелна дисфункция, намалена кръвоток-медиирана ендотелно-зависима вазодилатация и повишено образуване на адхезионни молекули (9-11).

При пациенти с диабет тип 2 се наблюдава намаление на миокардната перфузия след нахранване като подобен дефицит не се открива при хората без диабет (12).

Repaglinide усилва специфично ранната фаза на прандиалната инсулинова секреция в отговор на повишените нива на кръвната глюкоза, което води до повишено освобождаване на ендогенен инсулин при хипергликемични състояния. Прилаган перорално преди хранене, той е особено ефективен за понижаване на постпрандиалната хипергликемия и свързаните с това благоприятни ефекти върху съдовата васкулатура.

Когато таблетката с репаглинид е взета 15 минути преди хранене, той стимулира бързо инсулиновата секреция, като този му ефект продължава около три часа и съвпада с времето на максимално повишение на кръвната глюкоза след нахранване.

Прилаган като монотерапия, глинидът понижава значимо нивата на гликирания хемоглобин А1с, като цялостното му антихипергликемично действие е сходно с това на СУП. Поради по-краткия си плазмен полуживот и липсата на кумулиране при многократен прием, бързодействащият инсулинов секретагог се свързва, обаче, с по-нисък риск за хипогликемия, в сравнение със СУП, на фона на по-добър контрол на постпрандиалната кръвна глюкоза.

Д-р Лиляна ГОРАНОВА

* В сравнителния анализ е бил включен и tolbutamide (СУП от първа генерация, който не се прилага в България). Монотерапията с него също е била свързана с по-голяма честота на сърдечносъдови крайни резултати при пациентите с диабет тип 2 със или без предишен миокарден инфаркт в сравнение с метформин.

Използвани източници:

1. Schramm T., Gislason G., Vaag A. et al. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction. A Nationwide Study. European Heart Journal. 2011; 32(15):1900-1908 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/32/15/1900.full.pdf+html

2. Ceriello A., Davidson J., Hanefeld M. et al. Postprandial hyperglycaemia and cardiovascular complications of diabetes: an update. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2006;16:453–456 www.elsevier.com/wps/find/journaldescription.cws_home/704955/description#description

3. Esposito K., Giugliano D., Nappo F., Marfella R. Regression of carotid atherosclerosis by control of postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2004;110:214–219 http://circ.ahajournals.org

4. Cavalot F., Petrelli A., Traversa M. et al. Postprandial blood glucose is a stronger predictor of cardiovascular events than fasting blood glucose in Type 2 diabetes mellitus, particularly in women: lessons from the San Luigi Gonzaga Diabetes Study. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:813–819 http://jcem.endojournals.org/content/91/3/813.full.pdf

5. Nakagami T., Qiao Q., Tuomilehto J. et al. Screen-detected diabetes, hypertension and hypercholesterolemia as predictors of cardiovascular mortality in five populations of Asian origin: the DECODA study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2006;13:555–561

6. DECODE Study Group Glucose tolerance and cardiovascular mortality: comparison of fasting and 2-h diagnostic criteria. Arch Intern Med. 2001;161:397–405 http://archinte.ama-assn.org

7. Levitan E., Song Y., Ford E., Liu S. Is non-diabetic hyperglycemia a risk factor for cardiovascular disease? A meta-analysis of prospective studies. Arch Intern Med. 2004;164:2147–2155

8. Ceriello A., Colagiuri S. International Diabetes Federation guideline for management of postmeal glucose: a review of recommendations. Diabet Med. 2008; 25(10): 1151-1156 http://eu.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-DME.html

9. Kawano H., Motoyama T., Hirashima O. et al. Hyperglycemia rapidly suppresses flow-mediated endothelium-dependent vasodilation of brachial artery. J Am Coll Cardiol. 1999;34:146–154 http://content.onlinejacc.org

10. Monnier L., Mas E., Ginet C. et al. Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with Type 2 diabetes. J Am Med Assoc. 2006;295:1681–1687 http://jama.ama-assn.org

11. Ceriello A., Quagliaro L., Piconi L. et al. Effect of postprandial hypertriglyceridemia and hyperglycemia on circulating adhesion molecules and oxidative stress generation and the possible role of simvastatin treatment. Diabetes. 2004;53:701–710 http://diabetes.diabetesjournals.org

12. Scognamiglio R., Negut C., De Kreutzenberg S. еt al. Postprandial myocardial perfusion in healthy subjects and in Type 2 diabetic patients. Circulation. 2005;112:179–184