Предимства на инсулиновите аналози



01/04/2012

Добрият гликемичен контрол при пациентите и с двата типа захарен диабет може да предотврати или да забави появата на сериозни микроваскуларни усложнения, водещи до значима заболеваемост и големи разходи за здравната система. Но постигането на препоръчваните оптимални нива на кръвната глюкоза и на гликирания хемоглобин (HbА1с, А1с) продължава да бъде предизвикателство за клиничната практика.

Две големи проспективни проучвания – 10-годишното DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) при пациенти с диабет тип 1 (Т1ЗД) и 20-годишното UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) при хора с диабет тип 2 (Т2ЗД) - показаха, че интензивният гликемичен контрол (базално-болусна терапия в DCCT и лечение с инсулин в UKPDS) може да намали риска за поява на микроваскуларни усложнения.

Инсулиновата терапия е животоспасяваща при всички пациенти с диабет тип 1 (T1ЗД).

В настоящата статия са оценени ползите и недостатъците на инсулиновата терапия за постигането на контрол при пациентите с диабет тип 2 (Т2ЗД) и са представени различните инсулинови режими, прилагани при тази група болни.

Кога да се включи инсулинът? В по-ранните стадии на диабет тип 2 за постигането на добър гликемичен контрол (стратегия за интензивен контрол с цел намаляване на риска за съдови усложнения) или на по-късен етап в естествената еволюция на заболяването и след изчерпване на действието на пероралните антидиабетни средства и на агонистите на глюкагоно-подобния пептид-1 (GLP-1)? Няма еднозначен отговор, тъй като подходът при всеки пациент трябва да е индивидуален.

Очакват се резултатите от проспективното проучване ORIGIN (The Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention), което оценява дали постигането на нормогликемия с инсулин glargine може да намали сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност при хора с нарушена глюкоза на гладно, нарушен глюкозен толеранс (преддиабетни състояния) и начален стадий на диабет тип 2, които имат висок придружаващ риск за съдово заболяване.

Надеждата е, че това изследване ще определи по-точно мястото на инсулиновата терапия при диабет тип 2 с оглед на възможностите й за повлияване на макроваскуларните усложнения.

Проучването UKPDS не установи през първите 10 години на проследяване значимо намаляване на риска за макроваскуларни усложнения и миокарден инфаркт в групата пациенти на интензивен гликемичен контрол с инсулин/сулфонилурейни препарати (ниво на HbA1c 7%) в сравнение с групата на стандартен контрол с диета (ниво на HbA1c 7.9%), като в него бяха включени за участие хора с новодиагностициран диабет тип 2.

Дългосрочното удължаване на UKPDS показа, че пациентите, участвали в групата на интензивен контрол по време на 20-годишното оригинално проучване, имат значимо по-нисък риск за макроваскуларни усложнения в сравнение с групата на стандартно лечение.

Тази отчетлива конвергенция на кривите на риска между двете групи затвърди убеждението на ендокринолозите, че при пациентите с диабет тип 2 е важно да се постигне и поддържа добър гликемичен контрол (ниво на А1с <7%) в ранните стадии на заболяването (още след потвърждаване на диагнозата), тъй като тази стратегия може да подобри крайните резултати не само по отношение на микроваскуларните усложенния, но и на сърдечносъдовите заболявания.

В групата на интензивен контрол по време на интервенционалната фаза на UKPDS бе регистрирана значимо по-голяма честота на хипогликемии, както и по-голямо увеличение на теглото (с 4 kg при лечение с инсулин).

Понастоящем много от ендокринолозите не започват инсулиново лечение или избягват интензифицирането на това лечение при пациентите с Т2ЗД поради свързания с това риск за зачестяване на хипогликемиите и за нежелано наддаване на тегло. Тези два странични ефекта на инсулиновата терапия са значима бариера за постигането на добър гликемичен контрол.

Пациентите, преживяли епизод на хипогликемия (особено на тежка хипогликемия), имат повишен риск за голямо сърдечносъдово събитие. Това в крайна сметка намалява очакваните ползи на дългосрочния стриктен гликемичен контрол.

За разлика от повишената кръвна глюкоза, която обичайно е безсимптомна, зачестяването на хипогликемиите (особено на тежките епизоди, които налагат чужда помощ за тяхното лечение) влошава сериозно качеството на живот на пациентите, повишава техния риск за падания и фрактури и затруднява обичайната им всекидневна дейност (ограничава тяхната самостоятелност).

Въвеждането на инсулиновите аналози в терапията на диабета създаде възможности за по-голяма гъвкавост в дозирането и за по-добро адаптиране на инсулиновия режим към индивидуалните нужди и особености на пациента.

Профилът на действие на интермедиерния NPH (neutral protein Hagedorn) инсулин се характеризира с изразен пик на шестия час след неговата подкожна доставка, което може да причинява хипогликемия, не осигурява 24-часов контрол поради изчерпване на ефекта преди този период от време и е свързано с голяма интер- и итраиндивидуална вариабилност.

Следващата генерация базални инсулини - дългодействащите инсулинови аналози (инсулините glargine и detemir) - преодоляват по голяма степен тези недостатъци.

По принцип, при пациентите с Т2ЗД инсулиновото лечение се започва с базален инсулин (10 U или 0.2 U/kg дългодействащ инсулинов аналог вечер или сутрин, или NPH инсулин вечер преди лягане за сън) като началната доза се адаптира в зависимост от стойностите на кръвната глюкоза на гладно (КГГ), измерени еднократно дневно през три последователни дни.

За титриране на дозата на базалния инсулин най-често се използва алгоритъмът 2-4-6-8 (промяна с 2 U на всеки три дни в зависимост от измерените стойности на КГГ), като целта е да се постигнат стойности на КГГ между 3.9 и 7.2 mmol/l.

Препоръчва се намаление на дозата с 4 U (или с 10% на тоталната дневна доза) при спадане на КГГ10 mmol/l.

Предимството на този алгоритъм, е минималният брой на инжекциите и на измерванията на КГГ (веднъж дневно).

Поради своя по-променлив профил на действие, NPH инсулинът е свързан с повишен риск за хипогликемия в сравнение с дългодействащите инсулинови аналози. Инжектиран подкожно вечер, NPH увеличава опасността за нощна хипогликемия (достига максимален ефект на шестия час след доставката).

Дългодействащите инсулинови аналози (като glargine и detemir) имат по-предвидим и плавен профил на действие.

Glargine и detemir са по-подходящи като базални инсулини, отколкото е NPH, поради техния по-стабилен и предвидим профил на действие (по-малка вариабилност при отделния пациент както и при различните болни).

По-голямата стабилност в действието на инсулина позволява да се извърши титриране на дозата за постигане на по-стриктни цели за гликемичен контрол. Например, пациентите се обучават да повишават дозата на glargine или на detemir с 2 U през три до седем дни, докато постигнат адекватен гликемичен контрол или докато хипогликемията ограничи по-нататъшното титриране. Тази стратегия се нарича „третиране за постигане на целта” (treat-to-target).

Дългодействащите инсулинови аналози (glargine и detemir) са свързани с по-нисък риск за хипогликемия (обща и нощна, симптомна и тежка) при постигането на сходен гликемичен контрол с NPH инсулина, което намалява значението на една от водещите бариери за интензифициране на инсулиновото лечение при пациентите с диабет.

Наред с това, дългодействащите инсулинови аналози водят и до по-малко наддаване на тегло отколкото NPH.

Двата инсулинови аналога, използвани като базални инсулини (в комбинация с перорални глюкозо-понижаващи средства) или като компоненти на базално-болусен режим, имат еднаква ефективност за подобряване на цялостния гликемичен контрол без разлика в честотата на хипогликемиите, като инсулин detemir води до по-малко увеличение на теглото в сравнение с инсулин glargine.

Фактори, които намаляват комплаянса на пациентите към инсулиновата терапия, са хипогликемия, нежелано увеличаване на теглото, сложност на режима (тройна комбинация спрямо монотерапия или многократно инжектиране), неудобство/ограничения във обичайната дневна активност.

В резултат на тези фактори, около 20% от пациентите с диабет пропускат редовно инжекциите си с инсулин, 33% съобщават, че не са си поставили най-малко три инжекции през последния месец и само 34% спазват стриктно инсулиновия си режим.

Еднократните инжекции с базален инсулин в комбинация с антихипергликемични средства (основно с метформин) са относително удобни за пациентите (по-лесен за спазване режим), но са свързани с известни терапевтични ограничения - основното, е че базалните нисулини не могат да постигнат адекватен контрол на постпрандиалната хипергликемия. Решение в този случаи е да се добави инсулин преди хранене (прандиален инсулин).

Постпрандиалната хипергликемия има много по-важно участие за допълнителното понижаване на стойностите на А1с, които са близки до прицелното ниво (=/>7%, но 7.5-8%).

Бързодействащите инсулинови аналози (aspart, glulisine и lispro) понижават по-изразено пострандиалната кръвна глюкоза поради по-бързото начало и по-кратката продължителност на тяхното действие в сравнение със стандартните бързодействащи човешки инсулини.

Бързодействащите инсулинови аналози са свързани с по-малък риск за хипогликемия стига да се избягва интензивна физическа активност по време на пика на тяхното действие (30-90 минути след подкожната им доставка).

Решението при кои пациенти с Т2ЗД е по-подходящо да се прилагат симултанно базален и прандиален инсулин зависи от редица фактори като: степен и вид на хипергликемията (на гладно или след нахранване); продължителност на диабета; наличие на придружаващи заболявания (или на противопоказания за прилагане на перорални глюкозо-понижаващи средства); целите за гликемичен контрол и не на последно място, способностите (когнитивни възможности и степен на обучение) и желанието (мотивацията) на конкретния пациент да провежда по-комплициран режим ан лечение.

В напредналите стадии на диабет тип 2, когато е налице значима инсулинопения (недостатъчна ендогенна продукция на инсулин), е подходящо да се премине на базално-болусен режим с инжектиране на бързодействащи инсулини (стандартни или аналози) преди всяко основно хранене и на базален инсулин (веднъж или два пъти дневно в зависимост от вида на инсулина - NPH, detemir или glargine), което означава четири до пет инжекции дневно.

Този режим може да е за предпочитане и при пациенти с новодиагностициран диабет тип 2 и тежка хипергликемия, кетонурия и „големи” симптоми на диабета като полиурия, полидипсия и загуба на тегло, както и при болни с противопоказания за използването на перорални антидиабетни средства.

При тежка степен на хипергликемия трябва да се назначи базално-болусен режим, особено ако високата кръвна глюкоза оказва негативно влияние върху прогнозата на други заболявания или диабетни усложнения (например инфектирана язва на стъпалото).

Добавянето на прандиален инсулин трябва да се обсъди и при:

- пациенти, при които прогресивното увеличение на дозата на базалния инсулин не води до снижаване на нивото на А1с и особено при тези с неадекватен гликемичен контрол и чести хипогликемии (големи колебания в стойностите на кръвната глюкоза)

- пациенти, при които са постигнати прицелните нива на кръвната глюкоза сутрин на гладно, но независимо от това стойностите на А1с остават повишени (това показва, че допълнителното увеличение на дозата на базалния инсулин не може да доведе до желаното подобрение на гликемичния контрол, а само ще повиши риска за хипогликемия и за наддаване на тегло)

Бифазните инсулинови аналози (бифазен aspart 30 и бифазен lispro 25 и 50), инжектирани два или три пъти дневно (преди трите основни хранения), постигат контрол на кръвната глюкоза на гладно и на постпрандиалната хипергликемия и поради това могат да се прилагат като по-лесен (по-малко обременяващ пациента) вариант на базално-болусния режим.

Тези инсулини осигуряват по-добър гликемичен контрол при намалена честота на хипогликемиите и по-малко увеличение на теглото в сравнение с готовите смеси на конвенционални човешки инсулини.

Изводите за клиничната практика:

- Подобряването на гликемичния контрол с цел да се постигнат близки до нормалните стойности на кръвната глюкоза (и на гликирания хемоглобин) играе основна роля за забавяне или за предпазване от дългосрочните усложнения и на двата типа диабет. Хипогликемията е водещата пречка за постигането на тази цел.

- Инсулиновите аналози намаляват риска за хипогликемия особено нощна и позволяват по-голяма гъвкавост на доставка (например, дългодействащите инсулини могат да се инжектират еднократно както вечер, така и сутрин, стига да е по едно и също време на денонощието). Поради своя по-предвидлив профил на действие, инсулиновите аналози са по-надеждни за постигането на близки до нормалните стойности на кръвната глюкоза (и препоръчваното ниво на А1с <7%)

- Инсулиновият режим трябва да бъде преоценяван с течение на времето при всеки пациент с оглед на постоянните промени, свързани с прогресията на заболяването, степента на стрес, появата или обратното развитие на интеркурентни заболявания, риска за хипогликемия, промените в теглото, диетата, физическата активност и цената на лечението. Необходимо е динамично адаптиране на този режим, придружено от подходящо обучение на пациента, с цел да се подобри адекватно гликемичният контрол и свързаните с него крайни резултати

- Интензифицирането на инсулиновото лечение не трябва да води до влошаване на качеството на живот на пациента (поради увеличаване на хипогликемиите и ограничаване на всекидневните активности) и до нежелано натрупване на тегло (поради липса на адекватна промяна в диетата)

- Лечението с инсулин (за начален избор се предпочита базален инсулин) може да бъде икономически по-ефективно отколкото преминаването на тройна комбинация с някои други антидиабетни средства

- При високи нива на А1с (А1с >8.5% или А1с >8 и наличие на симптоми на хипергликемия), включването на инсулин в терапевтичния план е по-подходящо отколкото добавянето на друго глюкозо-понижаващо средство поради най-големите му възможности да подобри гликемичния контрол (може да постигне понижаване на А1с със средно 1.5%)

- При пациенти с нива на А1с >10 трябва да се назначи инсулин за контрол на прекомерната хипергликемия и премахване на глюкозната токсичност, тъй като тази мярка може да доведе до подобряване на ендогенната продукция на глюкоза и да отложи нуждата от по-комплексни режими

Д-р Диляна ЯНКОВА

Използвани източници:

1. Rolla A. Pharmacokinetic and pharmacodynamic advantages of insulin analogues and premixed insulin analogues over human insulins: impact on efficacy and safety. Am J Med. 2008; 121(suppl):S9-S19 www.amjmed.com

2. Freeman J. Insulin analog therapy: improving the match with physiologic insulin secretion. J Am Osteopath Assoc. 2009;109:26-36 www.jaoa.org/content/by/year/2009

3. Hartman I. Insulin analogs: impact on treatment success, satisfaction, quality of life, and adherence. Clin Med Res. 2008;6:54-67 www.clinmedres.org

4. Tibaldi J. Initiating and intensifying insulin therapy in type 2 diabetes mellitus. Am J Med. 2008;121(suppl):S20-S29

5. Nathan D., Buse J., Davidson M. et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009;32:193-203 http://care.diabetesjournals.org

6. Meneghini L., Rosenberg K., Koenen C. et al. Insulin detemir improves glycaemic control with less hypoglycaemia and no weight gain in patients with type 2 diabetes who were insulin naive or treated with NPH or insulin glargine: clinical practice experience from a German subgroup of the PREDICTIVE study. Diabetes Obes Metab. 2007;9(3):418-427 http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1111/(ISSN)1463-1326/issues

7. Rosenstock J., Davies M., Home P. et al. A randomized, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir and insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetologia. 2008;51(3):408-416 www.diabetologia-journal.org

8. King A. Once-daily insulin detemir is comparable to once-daily insulin glargine in providing glycaemic control over 24 h in patients with type 2 diabetes: a double-blind, randomized, crossover study. Diabetes Obes Metab. 2009;11(1):69-71

9. Hollander P., Cooper J., Bregnhoj J., Pedersen C. A 52-week, multinational, open-label, parallel-group, noninferiority, treat-to-target comparing insulin detemir with insulin glargine in a basal-bolus regimen with mealtime insulin aspart in patients with type 2 diabetes. Clin Ther 2008; 30: 1976-1987 www.journals.elsevierhealth.com/periodicals/clithe

10. Raskin P., Gylvin T., Weng W., Chaykin L. Comparison of insulin detemir and insulin glargine using a basal-bolus regimen in a randomized, controlled clinical study in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2009, 25:542-548 http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1002/(ISSN)1520-7560

11. Riddle M., Rosenstock J., Gerich J. Insulin Glargine 4002 Study Investigators. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2003;26(11):3080-3086 http://care.diabetesjournals.org

12. Valensi P., Benroubi M., Borzi V. et al. Initiating insulin therapy with, or switching existing insulin therapy to, biphasic insulin aspart 30/70 (NovoMix 30) in routine care: safety and effectiveness in patients with type 2 diabetes in the IMPROVE observational study. Int J Clin Pract. 2009;63(3):522-531 http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1111/(ISSN)1742-1241

13. Garber A. The importance of titrating starting insulin regimens in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2009;11 Suppl 5:10-13

14. Oyer D., Shepherd M., Coulter F. et al. A(1c) control in a primary care setting: self-titrating an insulin analog pre-mix (INITIATEplus trial). Am J Med. 2009;122(11):1043-1049

15. Lingvay I., Legendre J., Kaloyanova P. et al.. Insulin-based versus triple oral therapy for newly diagnosed type 2 diabetes: which is better? Diabetes Care 2009;32(10):1789-1795