Лечение за постигане на целта при диабет тип 2



01/04/2012

В обединените указания на Американската диабетна асоциация (ADA) и Европейската асоциация за изучаване на диабета (EASD) се препоръчва при пациентите с диабет тип 2 (Т2ЗД) да се постигне и поддържа прицелно ниво на хемоглобин (HbA1c, A1с) <7.0%. Началните мерки за това трябва да включват промяна в начина на живот и монотерапия с metformin (първа линия лечение).

Ако през следващите три месеца не се постигне прицелното ниво на HbA1с <7%, то трябва да се премине на комбинирана терапия с добавянето на второ антидиабетно средство - сулфонилуреен препарат (СУП) или базален инсулин.

Като алтернатива на СУП или на базалния нисулин могат да се използват тиазолидиндион (pioglitazone) или рецепторен агонист на глюкагоно-подобния пептид -1 (GPL-1). Третата стъпка е да се интензифицира инсулиновото лечение.

Традиционните антидиабетни средства не могат да спрат прогресиращата загуба на бета-клетъчна функция и маса (в следствие на повишената бета-клетъчна апоптоза) при пациентите с диабет тип 2.

Проучването UKPDS доказа, че пероралните глюкозо-понижаващи медикаменти губят своята ефективност с течение на времето именно поради прогресиращата природа на заболяването, като това води до неминуемо влошаване на гликемичния контрол и до нуждата от добавяне на инсулиново лечение.

Инсулинът остава най-ефективното средство за понижаване на хипергликемията при пациентите с диабет тип 2.

Базален инсулин трябва да се включи в лечебния алгоритъм, когато нивото на А1с =/>7%, въпреки оптималната монотерапия с метформин или двойната терапия с метформин и друго перорално антидиабетно средство, като лечението с метформин се запазва (ако няма противопоказания за неговото прилагане).

При пациенти с високи нива на А1с (>8.5%) добавянето на базален инсулин (с цел да се подобри контролът на кръвната глюкоза на гладно) е за предпочитане пред включването на трето перорално антидиабетно средство.

Терапия с инсулин трябва да се назначава незабавно при случаите със стойности на кръвната глюкоза на гладно (КГГ) >13.9 mmol/l, трайно повишена стойност на кръвната глюкоза (КГ), измерена по друго време на деня >16.7 mmol/l, А1с >10% или наличие на кетонурия, или на диабетни симптоми като полиурия, полидипсия и загуба на тегло.

Инсулиновите аналози имат подобрен фармакокинетичен/фармакодинамичен профил на действие, който наподобява по-добре физиологичния модел на инсулинова секреция.

Тези инсулини са дългодействащи (glargine и detemir), бързодействащи (aspart, lispro, glulisine) и бифазни (aspart 30% и protamine aspart 70%; lispro 25% и protamine lispro 75%, lispro 50% и protamine lispro 50%)*.

Дългодействащите инсулинови аналози се използват за осигуряване на базално покритие с инсулин (те подобряват контрола на кръвната глюкоза на гладно - КГГ).

Бързодействащите инсулинови аналози служат за прандиални, болусни инсулини (те подобряват постпрандиалната кръвна глюкоза - ПКГ).

Бифазните осигуряват базално покритие и постигат контрол на постпрандиалната кръвна глюкоза (те се използват при Т2ЗД като по-опростен вариант на базално-болусната терапия, тъй като се доставят с по-малко инжекции).

Detemir спрямо NPH: в отворено клинично проучване на пациенти с Т2ЗД и неадекватен гликемичен контрол при прием на едно или повече перорални глюкозо-понижаващи средства, добавянето на инсулин detemir или на NPH инсулин еднократно дневно вечер преди лягане за сън постига сходно подобрение на нивото на гликирания хемоглобин А1с (намаление с около 1.5%).

Detemir показва редица предимства пред интермедиерния NPH инсулин: първото е намалена честота на нощна хипогликемия с 50%, когато двата инсулина са инжектирани вечер преди лягане за сън, и с 87% когато detemir е инжектиран сутрин, а NPH – вечер преди лягане.

В друго проучване detemir води до намалена обща честота на хипогликемия с 47% и на нощна с 55% в сравнение с NPH. Честотата на нощната хипогликемия е по-ниска, когато detemir се инжектира еднократно сутрин.

Второто важно предимство е по-малкото наддаване на тегло при използване на инсулин detemir в сравнение с NPH, а третото – нуждата от по-ниска инсулинова доза за постигане на прицелното ниво на A1c, което съответно води и до по-малко хипогликемични епизоди.

Glargine спрямо NPH. В сравнение с добавянето на NPH инсулин, използването на glargine в комбинация с перорални антидиабетни средства води до по-малко флуктуации в нивата на кръвната глюкоза, до по-нисък риск за хипогликемия и до по-малко увеличение на теглото. Тези негови предимства са сходни, независимо дали се прилага заедно с metformin или с glimeperide.

Detemir спрямо glargine. Проучванията, сравнили двата базални инсулина, установяват повече прилики, отколкото разлики в постиганите клинични ползи. Двата дългодействащи инсулинови аналога са сходно ефективни за понижаване на кръвната глюкоза. Detemir има по-благоприятен ефект върху теглото, особено при пациентите с висок индекс на телесна маса.

В сравнително проучване на инсулин detemir и инсулин glargine, прилагани за базална терапия, при пациенти с Т2ЗД за период от 52 седмици, detemir е довел до значимо по-малко увеличение на теглото в сравнение с glargine (2.8 спрямо 3.8 kg, р<0.05).

В заключение, добавянето на базален инсулин към пероралните глюкозо-понижаващи средства може да подобри гликемичния контрол и е най-използваният начин за започване на инсулиново лечение при пациентите с Т2ЗД. Този режим е по-лесен за прилагане от базално-болусната терапия.

Инсулините detemir и glargine имат сходна ефективност като базална терапия или като базални компоненти на базално-болусната терапия.

За титриране на дозата на базалния инсулин се прилага алгоритъмът 2-4-6-8 (промяна с 2 U на всеки три дни в зависимост от измерените стойности на КГГ), като целта е да се постигнат прицелни нива на КГГ между 3.9 и 7.2 mmol/l (тази стратегия се нарича третиране за постигане на целта, treat-to-target). Препоръчва се намаление на дозата с 4 U при спадане на КГГ10 mmol/l.

При необходимост от интензифициране на инсулиновата терапия, поради невъзможност да се постигне добър гликемичен контрол (А1с =/>7% при контролното измерване след три месеца, но стойности на КГГ в прицелните граници), към еднократната доза с базален инсулин може да се добави една или повече инжекции с прандиален инсулин в зависимост от стойностите на кръвната глюкоза преди всяко основно хранене.

Обичайно се започва с една ниска доза (4-6 U) прандиален инсулин, която се инжектира преди най-голямото хранене за деня (примерно на обяд), като дозата може да се увеличава постепенно.

Прандиален инсулин може да бъде инжектиран преди сутрешната закуска (при висока стойност на кръвната глюкоза преди обяд), на обяд (при висока стойност на кръвната глюкоза преди вечеря) или на вечеря (при висока стойност вечер преди лягане за сън). Ако и при това положение не може да се постигне прицелното ниво на А1с, се препоръчва да се проследи постпрандиалната кръвна глюкоза (ПКГ) и да се адаптира дозата на прандиалния инсулин.

При случаите с лош гликемичен контрол и големи флуктуации на кръвната глюкоза, въпреки приложението на висока доза базален инсулин, е разумно да се обсъди преминаването към базално-болусен режим (50% базален инсулин и 50% прандиален инсулин, разделен в три дози за покриване на всяко основно хранене) без промяна или при леко намаление на общата дневна доза на инсулина, за да се избегне хипогликемията.

Прандиални инсулини. Бързодействащите инсулинови аналози (lispro, aspart и glulisine) постигат по-добър контрол на постпрандалната кръвна глюкоза от стандартните човешки бързодействащи инсулини като в същото време са свързани с по-нисък риск за хипогликемия.

Фармакокинетичният им профил позволява те да бъдат инжектирани в рамките на няколко минути преди или дори по време на храненето за разлика от конвенционалните бързодействащи инсулини, които трябва да бъдат аплицирани подкожно 30 минути преди приема на храна.

Дозата на прандиалния инсулин може да бъде адаптирана към съдържанието на въглехидрати в храната (сходно на практиката при пациентите с диабет тип 1) като подобен подход е свързан с по-малко наддаване на тегло.

Бифазните инсулинови аналози са подходящ избор при пациенти с Т2ЗД, които не могат или не искат да прилагат по-сложните базално-болусни инсулинови режими. Те осигуряват постигането на по-добър гликемичен контрол (поради по-изразеното понижаване на постпрандиалната кръвна глюкоза) на фона на по-малко наддаване на тегло в сравнение с готовите смеси на конвенционални човешки инсулини (70% NPH, 30% разтворим инсулин).

С прилагането на бифазни инсулинови аналози два пъти дневно по-трудно се постига добър гликемичен контрол главно поради увеличената честота на хипогликемиите. Поради това, в Европа по-често се прилага трикратната схема на инжектиране, докато в САЩ по-разпространена е доставката им два пъти дневно.

Човешките инсулини (NPH и бързодействащ) и готовите смеси могат да се прилагат при пациенти с Т2ЗД, при които се поставят по-либерални цели за контрол (А1с 7.5%).

Бифазните инсулинови аналози трябва да се инжектират в рамките на 15 минути от началото на храненето поради по-бързото начало на тяхното действие, докато готовите смеси, съдържащи конвенционални бързодействащи инсулини, трябва да бъдат въвеждани 30-60 минути преди хранене.

Лесна схема за започване на терапията с бифазни инсулинови аналози е подходът 1-2-3 - това означава, че се започва с една инжекция вечер преди хранене заедно с прилаганата терапия с перорални антидиабетни средства.

Ако нивото на А1с продължава да бъде над прицелното, се добавя втора инжекция преди сутрешната закуска, като се преустановява приемът на инсулинови секретагози (началната доза на инсулина се определя в зависимост от стойностите на кръвната глюкоза на гладно).

Ако въпреки тази мярка, нивото на А1с продължава да бъде над прицелното, се добавя и трета инжекция преди обедното хранене.

Препоръки на ААСЕ

Базалните инсулини са средство на първи избор за започване на инсулиново лечение при пациентите с диабет тип 2, нуждаещи се от инсулин за поддържане на гликемичния контрол, се подчертава в последните указания на Американската асоциация на клиничните ендокринолози (ААСЕ).

Дългодействащите инсулинови аналози glargine и detemir са предпочитани пред интермедиерните NPH инсулини, поради липсата на изразен пик и по-голямата продължителност на тяхното действие (до 24 часа), което е свързано с по-малко увеличение на теглото и с по-предвидим профил на активност, изразяващ се в намалена вариабилност през различните дни както при отделния пациент, така и между различните болни, което води до по-малко симптомни и нощни хипогликемии.

Тези твърдения са подкрепени от резултатите от рандомизирани едноцентрови и мноцентрови клинични проучвания.

NPH инсулинът започва да действа около 2-4 часа след подкожното му инжектиране, достига максималния си ефект след 4 до 10 часа и продължителността на неговата активност е между 12 и 18 часа. Скоростта на абсорбция на този инсулин варира не само от пациент на пациент, но и при отделния болен през различните дни.

NPH инсулинът има по-ниска цена от базалните инсулинови аналози и може да се използва за постигането на гликемичен контрол, ако това не води до хипогликемия (особено нощна) и до неприемливи отклонения в нивата на кръвната глюкоза.

Базалната инсулинова терапия с аналози обикновено се започва с 10 единици (Е) или с 0.1 до 0.2 Е/kg еднократно дневно. Публикувани са различни алгоритми за адаптиране на дозата, които са тествани в рандомизирани клинични проучвания. Много от пациентите могат сами да адаптират дозата на инсулина и да постигат добри резултати, ако следват точни указания и използват лесен алгоритъм за титриране.

Бързодействащите инсулинови аналози (lispro, aspart и glulisine) са предпочитани пред конвенционалните бързодействащи човешки инсулини.

Бързодействащи човешки инсулини трябва да бъдат въвеждани 30 до 45 минути преди хранене (затрудняващо пациентите условие), тъй като те имат относително бавна абсорбция и удължено начало на действие (30-60 минути).

Ако не се спази посоченият интервал между инжекцията и храненето, то нормалният инсулинов отговор (максималната активност на тези инсулини е на 2-4-ия час) няма да съвпадне със свързаното с храненето повишаване на кръвната глюкоза.

Резултатът от това ще е непълен контрол на постпрандиалната кръвна глюкоза, като от друга страна продължителността на действие от 6 до 8 часа може да увеличи риска за късна хипогликемия.

В сравнение с бързодействащите човешки инсулини, бързодействащите инсулинови аналози имат по-бързо начало и по-кратка продължителност на ефекта (4-5 часа). Когато са поставяни по време на хранене, те са по-ефективни за снижаване на постпрандиалната кръвна глюкоза, което се дължи най-вече на по-бързото начало на тяхното действие.

Бързодействащите инсулинови аналози са свързани с по-малък риск за хипогликемия, особено за тежка хипогликемия отколкото бързодействащите човешки инсулини.

Бифазните инсулини осигуряват контрол на постпрандиалната и на кръвната глюкоза през останалата част на деня.

Бифазните инсулинови аналози имат, в сравнение с готовите смеси на човешки инсулини (70/30), по-бързо начало на действие и са с по-малка вариабилност на активността, като осигуряват по-добър контрол на постпрандиалната кръвна глюкоза.

Бифазните инсулини имат по-ограничени възможности за постигане на прицелните нива на гликемичния контрол, освен ако не се прилагат по-често (три пъти дневно) или в по-високи дози, което увеличава риска за хипогликемия.

Базално-болусната терапия (прандиален инсулин при всяко от трите основни хранения и базален инсулин веднъж или два пъти в денонощието) осигурява гъвкавост на пациента, тъй като може да бъде адаптирана към промените в храненето или към нередовния модел на хранене.

Друго нейно предимство е възможността инсулиновата доза да се адаптира към размера на порцията (количеството на въглехидратите). За целта трябва да се провежда самоконтрол на кръвната глюкоза, като адаптирането на базалната и прандиалната компонента се прави отделно.

Tитрирането на прандиалния инсулин, инжектиран преди хранене, се провежда като се следи стойността на постпрандиалната кръвната глюкоза (на 2-ия час след нахранване). Ако не е възможен този начин на самоконтрол, то се измерва нивото на кръвната глюкоза преди следващото хранене.

Хипогликемия – определение и рискови фактори

Хипогликемията води до появата на отклонения в автономната нервна система (хемодинамични нарушения, сърдечна дисритмия), както и до невроглюкопенични симптоми (когнитивна дисфункция, промени в поведението и настроението).

Според Американската диабетна асоциация (ADA) епизод на тежка хипогликемия означава нужда от намеса на друг човек за провеждане на лечение с прием на въглехидрати или инжектиране на глюкагон, или предприемане на други мерки за ресусцитация, като обичайно при тези състояния нивото на кръвната глюкоза е <3.0 mmol/l.

Тежката хипогликемия може да е свързана с невроглюкопения, която да доведе до нарушение в съзнанието или кома.

Симптоматична хипогликемия е епизод, който се съпровожда от типични симптоми (в резултат на активирането на симпатиковата нервна система), като обичайно се измерва ниво на кръвната глюкоза </=3.9 mmol/l.

Асимптоматична хипогликемия е концентрация на кръвната глюкоза </=3.9 mmol/l, но при липса на алармиращи симптоми. Това състояние може да се повтаря често и да намали усещането за хипогликемия, което увеличава риска за цикъл от рекурентни хипогликемии.

Релативна хипогликемия е наличие на типични симптоми, но при стойност на кръвната глюкоза >3.9 mmol/l (това състояние възниква при голямо снижаване на кръвната глюкоза за кратък период от време – например от 10 на 5.6 mmol/l).

Хипогликемията отключва глад, което може да доведе до нежелано увеличение на теглото.

Глюкозо-понижаващи средства, които могат да индуцират хипогликемия са екзогенният инсулин и инсулиновите секретагози (сулфонилурейни препарати и глиниди).

Хипогликемията възниква при нарушен баланс между инсулиногенната терапия, хранителния внос, физическата активност, органната функция (глюконеогенеза) и контрарегулацията с глюкагон и/или адреналин (хипогликемия-свързана автономна недостатъчност).

Изводите за клиничната практика:

- Поради прогресивното намаление на бета-клетъчна функция и свързаната с това задълбочаваща се инсулинопения, по-голямата част от пациентите с диабет тип 2 неминуемо се нуждаят от добавяне на лечение с инсулин (50% средно около шест години след началната терапия с перорални антидиабетни средства)

- Тъй като още при поставяне на диагнозата вече е загубена около 80% от бета-клетъчната функция, то инсулинът е необходим за подобряване на гликемичния контрол дори в по-ранните стадий на диабет тип 2

- Има различни подходи за започване на инсулинова терапия при пациенти с диабет тип 2, които не могат повече да поддържат адектавен гликемичен контрол с перорални глюкозо-понижаващи средства

- Най-често към пероралната терапия се добавя базален инсулин (начална доза 10 U). Като цяло се предпочитат инсулинови препарати, които по-точно имитират действието на секретирания от панкреаса инсулин

* glargine (Lantus, Sanofi-Aventis), detemir (Levemir, Novo Nordisk)

aspart (NovoRapid, Novo Nordisk), lispro (Humalog, Eli Lilly), glulisine (Apidra, Sanofi-Aventis)

aspart 30/70 (NovoMix 30), lispro 25/75 (Humalog 25), lispro 50/50 (Humalog 50)

За допълнителна информация:

Започване на инсулинолечение при диабет тип 2:Предизвикателства и техните решения. Доктор D 2010, бр. 4/зима: 6-9 www.spisaniemd.bg

Лечение с инсулин при диабет тип 2:защо, кога и как? Доктор D 2010, бр. 2/лято: 10-13

2009 ADA/EASD алгоритъм за лечение на хипергликемията при диабет тип 2. Доктор D 2010, бр. 1/пролет: 5-8

Използвани източници:

1. Nathan D., Buse J., Davidson M. et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009;32:193-203 http://care.diabetesjournals.org

2. Hamaty M. Insulin treatment for type 2 diabetes: When to start, which to use. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2011; 78 (5): 332-342 www.ccjm.org/content/78/5/332.full.pdf+html

3. Singh S., Ahmad F., Lal A. et al. Bennett H. Efficacy and safety of insulin analogues for the management of diabetes mellitus: a meta-analysis. CMAJ. 2009;180(4):385-397 www.cmaj.ca

4. Liebl A., Prager R., Binz K. et al. Comparison of insulin analogue regimens in people with type 2 diabetes mellitus in the PREFER Study: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2009;11(1):45-52

5. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for clinical practice for developing a diabetes mellitus comprehensive care plan. American Endocr Pract. 2011;17(Suppl 2):1-53 http://aace.metapress.com/content/t7g5335740165v13/fulltext.pdf