GLP-1 рецепторните агонисти – най-добрият избор за втора линия терапия на диабет тип 2



01/04/2012

Лечението на диабет тип 2 (ДТ2) често се усложнява от неизбежно прогресивния му ход и необходимостта да се балансира между желанието за постигане на добър гликемичен контрол и неблагоприятните ефекти от терапията (хипогликемии и увеличаване на теглото).

Въпреки че инсулиновата резистентност и прогресивно влошаващата се бета-клетъчна функция са двата основни патофизиологични механизма при ДТ2, вторият е този, който в крайна сметка води до хронична хипергликемия.

Бета-клетките имат централна патогенетична роля в еволюцията на ДТ2, а медикаментите с благоприятен ефект върху функционалните им параметри са обещаващ инструмент за контролирането му.

С изключение на метформина, всички останали „класически” антидиабетни медикаменти водят до повишение на теглото. Не само инсулина, но и „конвенционалните” секретагози често причиняват хипогликемии и провокират „предпазно хранене”, защото понижават кръвната глюкоза по глюкозо-независим начин.

Освен това никой от секретагозите не оказва желаните ефекти върху лежащата в основата на заболяването дисфункция на бета клетките. И независимо от наличието на различни терапевтични възможности, делът на пациентите с диабет тип 2, при които е постигнат добър гликемичен контрол, остава неприемливо нисък (<50%).

Спазването на по-сложни терапевтични режими, включващи често дозиране, често проследяване на кръвната глюкоза или планиране на храненията, са факторите, които компрометират в много от случаите комплаянса на пациентите към предписаната терапия. Удобството и гъвкавостта на противодиабетните режими биха оказали благоприятен ефект върху придържането към лечението.

През последното десетилетие надеждите на ендокринолозите са фокусирани върху инкретините (GLP-1 - glucagon-like peptide 1 и GIP - gastric inhibitory polypeptide). Инкретиновият ефект определя 50-70% от постпрандиалния инсулинов отговор, но при диабетиците той е нарушен.

Инкретините повлияват редица фундаментални нарушения при ДТ2, като същевременно минимизират страничните ефекти на досега използваната антидиабетна терапия.

Проблемът с бързото разграждане на естествените инкретини от ензима дипептидилпептидаза 4 (DPP-4) е преодолян чрез създадените два подкласа на инкретин-базираната терапия: инхибитори на DPP-4 и синтетични GLP-1 миметици, които са с по-дълъг полуживот (понастоящем exenatide и liraglutide са регистрирани за лечение на ДТ2).

Голяма част от панкреасните ефекти и глюкозопонижаващите свойства на GLP-1 са добре установени, а други – демонстрирани при експериментални модели.

1. Ефекти върху бета клетките:

- стимулиране на инсулиновата секреция по глюкозо-зависим начин, което е основната причина за ниския риск за хипогликемии

- протекция върху бета клетъчната маса - директно (обуславяйки пролиферация, неогенеза и апоптоза) и индиректно (понижавайки повишените нива на глюкозата и свободните мастни киселини)

2. Ефекти върху алфа-клетките:

- потискане на нарушената при захарен диабет постпрандиална глюкагоновата секреция по глюкозо-зависим начин

3. Ефекти върху делта-клетките

- влияние върху фината регулация на глюкозната хомеостаза и соматостатиновата продукция

GLP-1 (глюкагоно-подобния пептид-1) действа чрез свързване със своите рецептори (GLP-1R), които освен в клетките на ендокринния панкреас се намират и в клетките на централната и периферната нервна система, гастроинтестиналния тракт (ГИТ), сърцето, белите дробове, ендотела, бъбреците, мастната и мускулната тъкан и обуславят многопосочните му екстрапанкреасни ефекти (потвърдени или в процес на активни проучвания).

Данни предимно от изследвания при животни, но и при хора, демонстрират обещаващи кардиопротективни ефекти на GLP-1 – подобрение на миокардната функция, намаление на исхемията и инфарктните лезии, на ендотелната дисфункция и размера на атеросклеротичните плаки, подобрение на липидните параметри и артериалното налягане.

Счита се, че съществуват два потенциални механизма за кардиопротективния и вазодилатативен ефект: рецептор-зависим, упражняван от GLP-1 7-36, и рецептор-независим, упражняван след протеолизата му от негов метаболит - GLP-1 9-36, вероятно чрез втори GLP-1 рецептор.

Възможно е кардиоваскуларната ефективност на отделните GLP-1 рецепторни агонисти (GLP-1 RA) да не е еднаква. През 2016 и 2017 година се очакват данните от две големи проучвания, оценящи дългосрочния кардиопротективен ефект на двата GLP-1 RA - LEADER и EXSCEL*.

Предмет на настоящи и бъдещи проучвания са ефектите на GLP-1:

- върху инсулин-сензитивните тъкани (черен дроб, мастна тъкан и мускули), като увеличение на инсулиновата чувствителност, намаление на глюконеогенезата в черния дроб, стимулиране на гликогеногенезата в мускулите, подобрение на стетохепатита и чернодробните биомаркери

- върху бъбрека – налице са данни за понижаване на гломеруларната хиперфилтрация и очаквания за постигане на клинично значима ренопротекция; за натриуретично и диуретично действие, което отчасти допринася за наблюдаваното понижаване на кръвното налягане

- върху костния метаболизъм и нивата на калций в костите, вероятно чрез втори GLP-1 рецептор; чрез промяна в нивата на липидите; чрез калцитонин-зависим механизъм

- стимулирането на GLP-1 рецепторите в мозъка показва възможност за невропротекция и постигане на благоприятни ефекти както при пациенти с болестта на Алцхаймер, така и при пациенти с болестта на Паркинсон

- GLP-1R mRNA се открива в тип 2 пневмоцити на плъхове, като се наблюдава стимулиране от GLP-1 на секрецията на фосфатидилхолин, който е един от основните компоненти на белодробния сърфактант (клиничната роля на последното обаче все още остава неясна)

Влиянието на GLP-1, респективно на GLP-1 агонистите върху телесното тегло, обаче заслужава специално внимание.

Ефект върху стомашното изпразване

Доказано е, че GLP-1 потиска антро-пилоро-дуоденалния мотилитет и забавя преминаването на нутриентите към дисталните отдели на ГИТ. Този ефект е дозо-зависим, а механизмът му е комплексен и включва взаимодействие между централната и периферната нервна система.

Въпреки че има GLP-1 рецептори, експресирани върху стомашните клетки, директното им стимулиране не води до потискане на стомашната секреция и мотилитет. Централното приложение на GLP-1, обаче забавя изпразването на стомаха.

Експериментална вагусова аферентна денервация пък, води до премахване на инхибиторния ефект върху стомашната перисталтика на централно и периферно приложения GLP-1.

Тези данни предполагат, че инхибиторният ефект на GLP-1 върху изпразването на стомаха се медиира от вагусови аферентни сигнали и включва GLP-1R, разположени в ЦНС.

Ефект върху апетита

Механизмите, чрез които GLP-1 потиска апетита, все още не са изяснени. Те вероятно не се свеждат само до ефектите върху стомашното изпразване, тъй като потискане на апетита може да бъде постигано и на гладно. Освен това ефектът на GLP-1 агонистите върху изпразването на стомаха при плъхове отслабва с времето, за разлика от ефекта върху потискане на апетита.

Периферен GLP-1 и енергиен баланс

Съществуват доказателства, че периферният GLP-1 действа като сигнал за ситост, произлизащ от чревния тракт, сходен на холецистокинина (CCK), което подкрепя ролята му в краткосрочното регулиране на енергийния баланс.

Интралуменните нутриенти стимулират отделянето на GLP-1 от чревните L-клетки, който чрез чревните вагални аферентни нервни окончания инициира обратна връзка към ключови ядра в ромбичния мозък. Тези ядра обединяват поредица от сигнали, свързани с храненето, и на свой ред модулират еферентна нервотрансмисия, предизвикваща чувство за ситост.

Централен GLP-1 и енергиен баланс

Проучвания при животни показаха, че GLP-1 се произвежда и в каудалните ядра на солитарния тракт и във вентролатералната медула, а GLP-1 рецепторите са представени в ромбичния мозък и в хипоталамичните ядра.

Още през 1996 година, бе доказано, че централното приложение на GLP-1 предизвиква силно потискане на приема на храна при плъхове. По-нови данни показват, че деструкцията на nucleus caudatus и други хипоталамични ядра елиминира апетитопотискащия ефект на централно приложения GLP-1.

Фактът, че циркулиращият GLP-1 бързо се унищожава от ензима DPP-4 може да се приеме като доказателство срещу теорията, че GLP1R в ЦНС се активират от периферния GLP-1.

От друга страна е доказано, че GLP-1 агонистите, като малки молекули, преминават кръвно-мозъчната бариера и могат да въздействат директно върху рецепторите в ЦНС.

Известно е, че в дългосрочния контрол на енергийния баланс участва мастната тъкан, изпращайки към ЦНС множество адипоцитни сигнали. Експерименти показаха, че един от най-важните апетитопотискащи адипокини – лептинът, повишава ефекта на чувството за ситост както на периферния, така на централния GLP-1.

Вероятните механизми са пряко стимулиране на освобождаването на GLP-1 и непряко модулиране на невроните, реагиращи на GLP-1 в ЦНС. Скорошни проучвания при плъхове показаха, че инфузията на орексигена грелин може да отслаби ефекта на GLP-1 върху изпразването на стомаха и приема на храна.

Затова авторите предполагат, че апетитостимулиращият ефект на грелина може да произтича, поне отчасти, от способността му да понижава ефекта на GLP-1, и GLP-1 агонистите и да намалява телесното тегло.

При пациентите със захарен диабет е налице намаление в секрецията на GLP-1, при релативно запазен отговор към него. Няколко мащабни проучвания през последните години показаха, че секрецията на GLP-1 е в обратнопропорционална зависимост както с глюкозния толеранс, така и с индекса на телесна маса (ИТМ).

Счита се, че глюкозният интолеранс и затлъстяването повлияват продукцията и действието на GLP-1 по независим, но кумулативен начин. Интересно е, че метформин води до повишаване на рецепторната и на проглюкагон-генната експресия на GLP-1, и подобрява секрецията му както при гризачите, така и при хората.

Затлъстяването е крайъгълният камък както в патофизиологията, така и за прогнозата при ДТ2. Обикновено тези пациенти редуцират по-бавно и в по-слаба степен тегло от хората без диабет.

Това се дължи на нарушенията в метаболизма и антидиабетната терапия, но и на придружаващите заболявания, които ограничават физическата активност, а много от медикаментите за лечението им водят до повишение на теглото (бета блокери, антидепресанти, антихистамини).

Положителното влияние на GLP-1 агонистите (exenatide или liraglutide) за намаление на телесното тегло при пациенти с ИТМ=/>25 kg/m2 със или без Д2 бе доказано от голям мета анализ на датски учени, публикуван он-лайн през януари 2012. В него са включени 25 клинични проучвания с 6411 участника, при които тези медикаменти са прилагани над 20 седмици през периода януари 2004-май 2011.

Данните от този анализ показват, че хора със и без диабет, получавали агонисти на GLP-1R, са редуцирали повече тегло от контролите (средно с -2.8 kg и -3.2 kg, респективно). Освен това пациентите без диабет са имали по-изразено отслабване отколкото диабетиците. В този мета анализ три са проучванията при затлъстели недиабетици.

Както в проучването на Astrup (2009 година, с liraglutide), така и на Rosenstock (2010, с exenatide) се демонстрира 90%, респективно 75% нормализиране на глюкозния толаранс в подгрупите с преддиабет.

Редукцията на тегло при лечение с GLP-1 агонистите е умерена. Известна е обаче ползата, която 5-10%-ното отслабване носи върху асоциираните със затлъстяването рискови фактори.

Още повече, че данните от шестте проучвания LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) показаха, че отношението между редуцираната мастна маса:слаба телесна маса е било 2:1 (оценено с DEXA**) и че релативната загуба на висцерална мастна тъкан е била по-висока спрямо периферната (оценено с компютърна томография).

Изследванията показват, че гаденето, като най-чест гастроинтестинален ефект на GLP-1 миметиците, не е причина за понижение на теглото. От една страна то е преходно и се наблюдава само в началото на лечението. От друга – редукцията на тегло е налице в съизмерима степен при пациентите със или без изява на гадене.

Оптималното лечение на пациентите с ДТ2 трябва да осигури адекватен гликемичен контрол при минимален риск за хипогликемии, подобряване на функцията на бета клетките, клинично значима загуба на тегло, ефективен контрол на свързаните с диабета сърдечносъдови рискови фактори и опростен и гъвкав терапевтичен режим.

GLP-1 агонистите са важен терапевтичен избор за пациентите с ДТ2. Събраните доказателства за ролята на GLP-1 в регулацията на енергийния баланс, както и данните от клиничните проучвания дават надежда, че те ще се окажат успешен метод за лечение и на затлъстяването.

Доц. д-р Живка Бонева

Медицински институт на МВР - София

* LEADER - Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results EXSCEL - Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering

** DEXA - dual-energy X-ray absorptiometry (двойно енергийна рентгенова абсорбциометрия) е „златният стандарт” за оценка на степента на затлъстяване (общата мастна тъкан и % телесни мазнини)

Използвани източници:

1. Asmar M. New physiological effects of the incretin hormones GLP-1 and GIP. Dan Med Bull 2011; 58(2): B 42481

2. Astrup A. et al. Effects of liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 2009; 374: 1606-16

2. Barrera J. et al. GLP-1 and energy balance: an integrated model of short term and long-term control. Nat Rev Endocrinol 2011; 7: 507-516

4. Bloomgarden Z. Incretin concepts diabetes care. Diabetes Care 2010; 33 (2): e20-e25

5. Cernea S., Itamar R. Therapy in the early stage: incretins. Diabetes Care 2011; 34 (Suppl. 2): S264-S271

6. Cheng V. and Kashyap S. Weight considerations in pharmacotherapy for type 2 diabetes. Journal of Obesity 2011, Article ID 984245

7. Colagiuri S. Diabesity: therapeutic options. Diabetes, Obesity and Metabolism 2010; 12: 463-473

8. Demos L. et al. Pharmacotherapies for obesity: past, current, and future therapies. Journal of Obesity 2011, Article ID 179674

9. Drucker D., Seino Y., Inagaki N. The murine glucagon-like peptide-1 receptor is essential for control of bone resorption. Endocrinology 2008. 149: 574-579.

10. Drucker D., Sherman S., Gorelick F. et al. Incretin based therapies for the treatment of type 2 diabetes: evaluation of the risks and benefits. Diabetes Care 2010; 33: 428-433

11. During M. et al. Glucagon-like peptide-1 receptor is involved in learning and neuroprotection. Nat Med 2003; 9: 1173-1179

12. Gallwitz B. Preclinical and clinical data on extraglycemic effects of GLP-1 receptor agonists. Rev Diabet Stud 2009; 6(4): 247-259

13. Garber A. Novel incretin-based agents and practical regimens to meet needs and treatment goals of patients with type 2 diabetes mellitus. J Am Osteopath Assoc 2011; 111 (suppl 5): S20-S30

14. Gault V. Latest insights into incretin-based therapies and the importance of cardiovascular risk factor control: An update report from EASD, Stockholm, September 2010 http://cme.medscape.com/viewarticle/732272

15. Glandt M., Raz I. Present and future: Pharmacologic treatment of obesity. Journal of Obesity 2011, Article ID 636181

16. Kim W., Egan J. The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment. Pharmacol Rev 2008; 60: 470-512

17. Koliaki C., Doupis J. Incretin-based therapy: a powerful and promising weapon in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Ther 2011 DOI 10.1007/s13300-011-00023

18. Neil A. Schwarz A. Review of weight control strategies and their effects on the regulation of hormonal balance. Journal of Nutrition and Metabolism 2011, Article ID 237932

19. Rosenstock J. et al. Effects of exenatide and lifestyle modification on body weight and glucose tolerance in obese subjects with and without pre-diabetes. Diabetes Care 2010; 33: 1173-5

20. Seino Y. et al. GIP and GLP-1, the two incretin hormones: Similarities and differences. Journal of Diabetes Investigation 2010; 1: 8-23

21. Torekov S. Madsbad S. Holst J. Obesity - an indication for GLP treatment. Obesity pathophysiology and GLP-1 treatment potential. Obesity Reviews 2011; 12: 593-601

22. Vilsboll T. et al. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2012; DOI:10.1136/bmj.d7771

23. Yamada C. et al. The murine glucagon-like peptide-1 receptor is essential for control of bone resorption. Endocrinology 2008; 149: 574-579