Acarbose трябва да се прилага рано при пациентите с нарушена глюкозна хомеостаза



01/04/2012

Инсулиновата резистентност и нарушената инсулинова секреция допринасят за развитието на диабет тип 2.

Заболяването се свързва със затлъстяване и дисрегулация на апетита. Затлъстяването може да води до нарушение в инсулиновите сигнални пътища – състояние, което се нарича инсулинова резистентност.

Пациентите с инсулинова резистентност често развиват нарушен глюкозен толеранс, който прогресира до диабет тип 2.

Причината за прогресивното нарушение в глюкозната хомеостаза е бета-клетъчната дисфункция и частичната загуба на бета-клетъчна маса, в резултат на повишената бета-клетъчна апоптоза и нарушената репликация и регенерация.

Патологичните отклонения в инсулиновата секреция, в следствие на бета-клетъчната дисфункция, при пациентите с диабет тип 2 включват: загуба на ранната фаза на прандиална инсулинова секреция (плоска крива), понижение на базалните и прандиалните плазмени нива на инсулина и прогресиращо намаление на секреторния капацитет на бета-клетките в резултат на глюкозната токсичност, до която води хроничната хипергликемия.

Намаляването на бета-клетъчната функция и на инсулиновата секреция води до прогресираща загуба на контрола върху нивата на постпрандиалната кръвна клюкоза (ППГ), а по-късно (с прогресията на заболяването) и на кръвната глюкоза на гладно (КГГ).

Между нивата на КГГ и ППГ и стойностите на гликирания хемоглобин (A1с) има положителна зависимост, но ППГ играе по-голяма роля отколкото КГГ при пациентите с относително добър гликемичен контрол (A1с <7.3-7.5%).

Обратно, КГГ допринася в по-голяма степен за повишаване на нивата на A1с при пациентите с лош контрол на диабета.

Тези установени факти определят донякъде избора на подходящи глюкозо-понижаващи средства.

При пациенти с нива на А1с, близки до нормалните, е необходимо да се подобри таргетно контролът на ППГ, за да се постигне препоръчваното ниво на А1с <7%.

За тази цел могат да се използват медикаменти, които (въпреки различния си механизъм на действие) постигат по-голямо намаление на постпрандиалната хипергликемия, като: алфа-глюкозидазни инхибитори (acarbose), GLP-1 рецепторни агонисти (GLP-1 RA), DPP-4 инхибитори (глиптини), бързодействащи инсулинови секретагози (глиниди) или бързодействащи инсулинови аналози.

Алфа-глюкозидазните инхибитори (acarbose) забавят разграждането на въглехидратите (потискат действието на отговорния за това ензим) и абсорбцията на глюкозата в стомашночревния тракт. Механизмът на действие на останалите прандиални регулатори на кръвната глюкоза е разгледан в други статии в този брой на Доктор D.

Постпрандиалната хипергликемия (ППХ) може да играе особено важна роля за свързания с диабета сърдечносъдов риск. Тя се смята за предиктор и независим рисков фактор за макроваскуларни усложнения (миокарден инфаркт) и повишена смъртност при пациентите с диабет тип 2 (по данни от проучването Diabetes Intervention Study).

В проучванията Honolulu Heart Study и DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) повишената кръвна глюкоза на 2-ия час (КГ 2-ия час) след обременяване бе свързана с повишен риск за обща и сърдечносъдова смърт, независимо от нивата на КГГ.

Абнормните флуктуации на кръвната глюкоза (повтаряща се постпрандиална хипергликемия), включително при пациентите с нарушен глюкозен толеранс, са свързани с по-висок сърдечносъдов риск като причина затова от една страна е повишеният оксидативен стрес и нарушената исхемия/реперфузия на миокарда, а от друга – по-високото централно артериално налягане.

Терапията, насочена към понижаване на ППГ с acarbose, постига намаление на честотата на миокардния инфаркт (MI) в сравнение с плацебо в проучването за първична превенция на диабет тип 2 STOP-NIDDM (Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus), в което участваха пациенти с нарушен глюкозен толеранс (1).

В това интервенционално изследване приложението на acarbose бе свързано с редукция с 49% на риска за възникване на сърдечносъдови събития и с 91% за MI. Наред с това, лечението с алфа-глюкозидазния инхибитор демонстрира и ефективност за намаление на риска за артериална хипертония с 34%.

Мета-анализ на данните от седем продължителни (над 52 седмици) проучвания при пациенти с диабет тип 2 потвърдиха, че лечението с acarbose може значимо да понижава честотата на миокардния инфаркт с 64% и на сърдечносъдовите събития – с 35% (2).

Наред с това, приложението на медикамента бе свързано с подобряване на редица метаболитни показатели като: гликемичен контрол, триглицериди, телесно тегло и систолно артериално налягане (2).

Приемът на acarbose намалява сигнификантно в сравнение с плацебо повишаването на кръвната глюкоза на 15 и 30-ата минута след прием на сукроза (захароза), показаха резултатите от изследване на кръвните проби при животни (3).

Резултатите от друго проучване при мишки установиха, че повтарящата се хипергликемия (след прием на сукроза еднократно дневно в продължение на 7 дни) води до значимо по-голям размер на миокардния инфаркт на 30-ата минута след лигиране на лява предна десцендентна артерия (LAD) и на 24-ия час след реперфузия, както и до по-голяма зона на увреждане на миокарда на седмия ден в сравнение с приема на плацебо.

Обратно, приемът на acarbose, заедно със сукроза, е довело до значимо по-малък размер на миокардния инфаркт. Според авторите на този експеримент, акарбоза може да намалява постпрандиалната хипергликемия и да предпазва от свързаното с нея увреждане на миокарда при исхемия и реперфузия (3).

Повтарящото се обременяване със сукроза е било свързано от същите изследователи със значимо увеличение на нивата на липидните хидропероксиди и на свободните кислородни радикали (ROS) в сравнение с приема на плацебо (контролни случаи), но лечението с акарбоза е довело до понижаване на ROS до стойностите, наблюдавани при контролите.

Потенцираното от хипергликемията увреждане на миокарда в отговор на остро исхемия/реперфузия нарушение е свързано с повишен оксидативен стрес, като приложението на алфа-глюкозидазния инхибитор acarbose може да намали влиянието на този неблагоприятен ефект.

Проучване при зайци потвърждава, че размерът на инфарктната зона се увеличава при индуцирана хипергликемия с постоянна инфузия на декстроза по време на периода на исхемия и реперфузия (през първите два часа от нарушението). Сходни данни са установени и при кучета.

Клиничните проучвания показват, че сърцата на пациентите с диабет са по-чувствителни на исхемични увреждания отколкото сърцата на хората с нормална глюкозна хомеостаза, поради което острите коронарни събития протичат по-тежко при диабетиците и са свързани с по-неблагоприятна прогноза (и по-висока смъртност).

Изводи

- In vivo модели на повтаряща се постпрандиална хипергликемия доказват, че това състояние води до увеличен размер на миокардна некроза при исхемия-реперфузия. Обратно – използването на acarbose може да избегне постпрандиалната хипергликемия и да понижи резките пикове на кръвната глюкоза след прием на храна, съдържаща по-сложни въглехидрати.

- Acarbose не преминава през ентероцитите и нейният ефект се ограничава предимно до инхибиране на чревните глюкозидази.

- Акарбоза намалява нивата на постпрандиалната кръвна глюкоза и в резултат на това понижава оксидативния стрес. Най-вероятно кардиопротективните ефекти на този медикамент, установени както при хора с нарушен глюкозен толеранс така и при пациенти с изявен диабет тип 2 (1, 2), се дължат на този феномен.

- Резултатите от експериментални in vivo изследвания при животински модели на миокарден инфаркт и клинични проучвания при пациенти с нарушен глюкозен толеранс и диабет тип 2 подкрепят ранното приложение на acarbose (Glucobay®, Bayer) за подобряване на контрола на постпрандиалната хипергликемия и намаляване на свързания с нея оксидативен стрес. Подобна мярка може да осигури превенция на миокардния инфаркт и да намали размера на некротичната зона, индуцирана от острото исхемия/реперфузия нарушение (3).

- Постпрандиалната хипергликемия може да води до повишена продукция на свободни кислородни радикали, а не от своя страна да причиняват директно сърдечното увреждане.

Д-р Диляна Янкова

Използвани източници:

1. Chiasson J., Josse R., Gomis R., et al, for the STOP-NIDDM Trial Research Group: Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA 2003, 290:486–494 http://jama.ama-assn.org/content/290/4/486.full.pdf

2. Hanefeld M., Cagatay M., Petrowitsch T. et al. Acarbose reduces the risk for myocardial infarction in type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of seven long-term studies. Eur Heart J 2004; 25:10-16 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/25/1/10.full

3. Frantz S., Calvillo L., Tillmanns J. et al. Repetitive postprandial hyperglycemia increases cardiac ischemia/reperfusion injury: prevention by the a-glucosidase inhibitor acarbose. The FASEB Journal. 2005;19:591-593 www.fasebj.org/content/19/6/591.full