Урогенитални аспекти на метаболитния синдром



01/12/2011

Метаболитният синдром (МетС) обхваща няколко нарушения - инсулинова резистентност, артериална хипертония, дислипидемия и дисгликемия, които заедно повишават риска за сърдечносъдово заболяване (ССЗ).

МетС се свързва също така и с урологични нарушения като доброкачествена простатна хиперплазия (ДПХ, BPH) и инвазивен рак на простатата, като най-вероятно тази връзка се дължи на повишените нива на инсулина на гладно, които промотират развитието на тези тумори. Според тази хипотеза, хиперинсулинемията, която е водещо ендокринно нарушение при МетС, е независим рисков фактор за развитието на ДПХ (1).

Въпреки че компенсаторната хиперинсулинемия може да предотврати появата на хипергликемия на гладно при пациентите с инсулинова резистентност, повишените нива на циркулиращ инсулин могат директно или индиректно да променят различни молекулни сигнални пътища и да промотират пролиферацията на епителните клетки на простатната жлеза (2).

Други урогенитални нарушения, които също се асоциират с МетС, са: мъжки хипогонадизъм, нефролитиаза, хиперактивен пикочен мехур и еректилна дисфункция.

Reaven описва през 1988 година връзката между инсулиновата резистентност и няколко заболявания (затлъстяване, диабет тип 2, исхемична болест на сърцето, артериална хипертония и дислипидемия) като синдром на инсулинова резистентност или „синдром Х”.

Днес това съчетание от нарушения се дефинира като метаболитен синдром, като се смята, че в неговата патогенеза участва нездравословният „западен” начин на живот. Честотата на МетС в индустриалните държави достига 34-39% (без разлика между двата пола).

През последните години бяха публикувани различни дефиниции на МетС, разработени от четири професионални организации (WHO, NCEP, EGIR, IDF*). Въпреки че нито една от тези дефиниции не е приета за „златен стандарт”, тяхното послание към клиничната практика е едно и също - метаболитният синдром е съчетание от нарушения в обмяната, което е потенциален рисков фактор за развитието на ССЗ.

Вероятната връзка между МетС и доброкачествената простатна хиперплазия е описана 10 години след описанието на самия синдром (през 1998). Изследователите установяват първоначално, че мъжете със затлъстяване или с диабет тип 2 (два от компонентите на МетС) имат простатни жлези с по-голям обем, както и по-бързо годишно увеличаване на хиперплазията в сравнение със здравите контроли.

Според инсулиновата хипотеза, повишените нива на ендогенен инсулин (компенсаторен механизъм при МетС) промотират развитието на ДПХ и рак на простатата. Освен че инсулинът може да действа като растежен фактор за простатните епителни клетки, той води също така до повишена експресия на рецептори за растежния хормон в черния дроб, което от своя страна увеличава чернодробната продукция на инсулино-подобен растежен фактор-1 (IGF-1).

Повишените нива на IGF-1 са свързани с увеличен риск за рак на простатата. Комбинираните ефекти на инсулина и на IGF-1 могат да промотират туморния растеж.

Доброкачествена простатна хиперплазия

Данните от епидемиологични проучвания показват, че диабет тип 2 и високият индекс на телесна маса са рискови фактори за развитието на ДПХ (таблица 1).

Таблица 1. Компоненти на МетС, свързани с ДПХ

Повишени нива на плазмен инсулин на гладно

Повишени нива на свободен естрадиол

Намалено съотношение тестостерон/естрадиол

Ниски нива на SHBG

По-висок BMI

Повишено телесно тегло

Голяма обиколка на талията

Повишено съотношение талия/ханш

Диабет тип 2

Изявена атеросклеротична болест

Ниски нива на серумен HDL-холестерол

Високи нива на пикочна киселина

Високи серумни нива на ALAT

съкращения: ALAT – аланинаминотрансфераза, SHBG – глобулин, свързващ половите хормони

Различни изследователи са на мнение, че ДПХ трябва да се приеме - подобно на затлъстяването, диабет тип 2, атеросклерозата, хипертонията и дислипидемията - за едно от заболяванията на „западния” начин на живот или за нов компонент на МетС.

Класическите нарушения при МетС имат трофичен ефект върху простатата, което води до стимулиране на нейния растеж, водещо до уголемяване на жлезата и до появата на симптоми на прогресивна обструкция на уринния ток (механична компонента) и на симптоми на нарушена микция (динамична компонента).

Динамичната компонента при ДПХ може да се дължи на повишената активност на симпатиковата нервна система, наблюдавана при пациентите със затлъстяване и МетС.

McVary и сътр. (3) установяват значима връзка между повишената симпатикова активност (повишените плазмени нива на адреналин), тежестта на симптомите от страна на долните пикочни пътища и обема на простатата. Тези данни са потвърдени и от други изследователи.

Хипотезата, че високите плазмени нива на инсулина на гладно са важен фактор за развитието на ДПХ е тествана в няколко епидемиологични проучвания. При пациентите с най-ниски нива на инсулин на гладно (13 mU/ml) - с 1.49 ml/година (р=0.015) - факт, който показва, че инсулинът промотира процесите на клетъчна пролиферация и уголемяване на жлезата.

Обратно, понижаването на хиперинсулинемията води до намаляване на обема на простатата. Не е възможно да се изключи и намесата на други растежни фактори в този процес.

За медикаментозно лечение на доброкачествената простатна хиперплазия се използват:

- алфа-адренергични блокери (afluzocin, dixazocin, tamsulosin, terazocin) – те намаляват тежестта на симптомите от долния уринарен тракт, тъй като инхибират симпатиковата активност

- 5-алфа редуктазни инхибитори (finasteride, dutasteride) - водят до намаление на продукцията на дихидротестостерон в простатната тъкан (потискат конверсията на тестостерона в дихидротестостерон) и съответно до редуциране на обема на жлезата - ефективни са при пациенти със значимо уголемяване на простатата

Dutasteridе увеличава предиктивната стойност на простатно-специфичния антиген (PSA) за диагностициране на клинично значим рак на простатата при мъже с предходни негативни биопсии, показаха резултатите от проучването REDUCE (4). Това е от особено значение за мъже, при които предиктивната стойност на PSA е намалена (такива група са пациентите с МетС).

Препаратът намалява риска за развитието на рак на простатата, поради което неговото приложение се препоръчва при мъже с висок риск за развитието на този вид злокачествен тумор (каквито са случаите с МетС)**.

- комбинирана терапия: алфа-блокер и 5-алфа редуктазен инхибитор – Duodart*** е фиксирана комбинация от двата медикамента dutasteride и tamsulosin, която най-вероятно ще се превърне в „златен стандарт” за лечение на ДПХ.

Основното предимство на Duodart е ранното и значително подобрение на симптомите при ДПХ поради допълващия се механизъм на действие на двете негови съставки, прилагани като монотерапия.

Карцином на простатата

Мъжете с карцином на простатата по-често имат повишено артериално налягане, по-висок индекс на телесна маса и по-голяма обиколка на талията в сравнение със здравите контроли. Освен това, при случаите с този злокачествен тумор се установяват и по-високи нива на пикочна киселина и инсулин на гладно (таблица 2).

Тези данни показват, че пациентите с МетС имат по-висок риск за развитието на карцином на простатата или, че това малигнено заболяване е компонент на МетС.

Като цяло, при пациентите с инвазивен и метастатичен карцином на простатата по-често се установява наличието на различни компоненти на МетС. Отново се предполага, че повишените нива на инсулина на гладно са основният митогенен фактор, докато останалите нарушения като дислипидемия, хипертония, хипергликемия и хиперурикемия вероятно са само съпътстващи фактори.

Таблица 2. Компоненти на метаболитния синдром, които са свързани с карцином на простатата

Повишени плазмени нива на инсулин на гладно

По-висок индекс на телесна маса

Повишено телесно тегло

Увеличена обиколка на талията

Увеличено съотношение талия:ханш

Диабет тип 2

По-бърза прогресия на ДПХ

Артериална хипертония, налагаща лечение

Повишено систолно и диастолно налягане

Ниско серумно ниво на HDL-холестерол

Повишени нива на триглицериди

Хиперурикемия

Повишено ниво на ALAT (аланинаминотрансфераза)

Възможно ли е наблюдаваната по-висока смъртност от карцином на простатата при пациентите с МетС да се дължи на по-късното поставяне на диагнозата, а не на по-бързото прогресиране на злокачествения тумор?

Установен факт е, че мъжете с МетС имат понижени нива на тестостерон, което може да се отрази на нивата на простатно-специфичния антиген (PSA), чиято продукция е под андрогенен контрол.

Затлъстяването също може да бъде една от причините за по-късно диагностициране на карцинома, поради увеличаването на плазмения обем, което от своя страна води до хемодилуция на серумните нива на PSA и до измерването на фалшиво по-ниски нива.

Известно е, че мъжете с МетС имат по-голям обем на простатата в сравнение с контролите с нормална обмяна, което потвърждава хипотезата, че високите нива на инсулин имат трофичен ефект и, че метаболитният синдром представлява рисков фактор за развитието на карцином на простатата.

Действително, в проспективно проучване са установени по-високи плазмени нива на инсулин на гладно при мъжете с рак на простатата, а други изследователи съобщават, че мъжете със слабо диференциран злокачествен тумор (G3) имат по-изразена хиперинсулинемия отколкото тези с добре диференциран карцином (G1).

В друго проспективно проучване е установено, че пациентите с летален карцином на простатата са с по-високи нива на инсулин отколкото тези с нелетален злокачествен тумор (5).

Следователно, мъжете с МетС трябва да бъдат изследвани по-задълбочено за ранно диагностициране на злокачествния тумор отколкото техните връстници с нормална обмяна.

Метаболитният синдром е рисков фактор за преждевременна смърт не само поради сърдечносъдово заболяване, но и поради злокачествени туморни образувания.

Настоящите доказателства подкрепят хипотезата, че МетС или хиперинсулинемията, която представлява компонент на този синдром, не само че увеличават заболеваемостта от карцином на простатата, но влошават и прогнозата поради по-бързата прогресия на злокачественото заболяване.

Метаболитният синдром осигурява микросреда, която промотира растежа на този вид малигнен тумор и повишените нива на инсулин са основния участник.

Мъжки хипогонадизъм

Данните от епидемиологично проучване показват, че 6-12% от мъжете на възраст 40-69 години имат хипогонадизъм. Почти всички компоненти на МетС са свързани с понижаване на нивата на тестостерона. Обратно, нормализирането на телесното тегло при мъже със затлъстяване и метаболитни отклонения води до повишаване на свободния тестостерон и до намаляване на риска за хипогонадизъм.

Различни хипотези се опитват да обяснят механизма на наблюдаваната зависимост. Затлъстяването, особено висцералното, е установен основен компонент на МетС, който води до развитието на инсулинова резистентност.

Ароматазата е ензим, отделян от адипозната тъкан, който участва в необратимото превръщане на тестостерона в естрадиол, чиито количества са високи при мъжете със затлъстяване. Поради това, тези пациенти имат понижени нива на тестостерон за сметка на увеличени нива на естрадиол (ниско съотношение между двата хормона).

Следователно, метаболитният синдром осигурява среда за развитието на хипогонадотропен хипогонадизъм, тъй като естрадиолът упражнява много по-силен супресорен ефект върху гонадотропина, отколкото тестостерона.

Хипоталамо-хипофизо-адреналната ос (HPA) осигурява друг механизъм, който може да обясни връзката между МетС и хипогонадизма. Тази ос е хиперактивна при пациентите с МетС, като е доказано, че кортизолът потиска репродуктивната функция на различни нива, включително понижава секрецията на гонадотропен-рилизинг хормон (GnRH) и на лутеинизиращ хормон (LH).

Нефролитиаза

При пациентите с МетС се наблюдава по-висока честота на нефролитиаза в сравнение с останалата популация, като различни фактори могат да обяснят тази зависимост, включително повишена екскреция на пикочна киселина, оксалат и калций и намалена екскреция на цитрат.

Наред с това, при пациентите с МетС се установява по-ниско рН на урината, поради повишената нетна екскреция на киселини (6). Тъй като нефролитиазата е комплексно заболяване, възможно е да са намесени и други механизми.

Хиперактивен пикочен мехур

Синдромът на хиперактивния пикочен мехур (ХПМ, OAB) включва редица симптоми като често уриниране, нужда от спешно уриниране, уринна инконтиненция със или без позиви, никтурия.

Състоянието се обяснява с хиперактивност на детрузора на пикочния мехур. Отделни компоненти на МетС като диабет тип 2, хипертония и затлъстяване се свързват с по-голяма честота на описаните симптоми при жените. При мъжете симптомите от долния уринарен тракт се свързват с по-висок риск за еректилна дисфункция.

Молекулярните механизми, които могат да обяснят връзката между МетС, синдрома на хиперактивния пикочен мехур и еректилната дисфункция, налагат допълнителни изследвания.

Най-вероятно, връзката се дължи на увеличената симпатикова (алфа-адренергична) активност, която се наблюдава при пациентите със затлъстяване и МетС и при случаите с неорганична еректилна дисфункция.

Еректилна дисфункция

Еректилната дисфункция (ЕД, ED) се среща при около 50% от мъжете на възраст 42-70 години (39% от тези на 40-годишна възраст и 67% от тези на 70). ЕД е по-често нарушение при мъжете с диабет тип 2, хипертония, затлъстяване, атеросклеротична болест, които са компоненти или последици на МетС.

Един от вероятните механизми, който може да обясни наблюдаваната зависимост, е намалният синтез на азотен окис (NO) поради намалена експресия на NO синтетаза в кавернозните тела вследствие на понижените нива на тестостерон.

Други два вероятни механизма за ЕД при пациентите с МетС са повишената ригидност на артериалната стена вследствие на атеросклеротичната болест (органична причина) или повишената алфа-адренергична активност (неорганична причина).

В подкрепа на първия механизъм е наблюдаваната по-висока честота на миокарден инфаркт при мъжете с ЕД отколкото при здравите контроли, като тази разлика намалява с напредване на възрастта. При пациентите с предполагаема органична ЕД се препоръчва провеждането на скрининг за подлежаща исхемична болест на сърцето.

Участието на втория механизъм се потвърждава от подобряване на еректилната функция при мъже с МетС в резултат на лечение с алфа-1 рецепторни антагонисти (като afluzocin, dixazocin).

В подкрепа на този механизъм са и резултатите от проучването Multinational Survey of the Aging Male (MSAM-7), което установява връзка между ЕД и симптомите от долните пикочни пътища (7). В това мултинационално изпитване са участвали 14 000 мъже на възраст 50-80 години от шест европейски държави и САЩ.

Четвъртият механизъм, който може да обясни асоциацията между ЕД и МетС е повишената активност на Rho/Rho-киназния път, който води до активиране на рецепторите за норадреналин и ендотелин-1 и съответно до вазоконстрикция. Захарният диабет и артериалната хипертония се свързват с повишена активност на този път.

Изводите за клиничната практика:

- При пациентите с ДПХ, карцином на простатата, мъжки хипогонадизъм, нефролитиаза, хиперактивен пикочен мехур и ЕД трябва да търсят заболявания като диабет тип 2, хипертония, дислипидемия и атеросклеротична болест и обратното (vice versa), поради наблюдаваните зависимости

- Тази концепция променя представите за рисковите фактори и превенцията, PSA скрининга и лечението на карцинома на простатата (първична, вторична и третична превенция на този злокачествен тумор):

1. Мерките за понижаване на хиперинсулинемията при пациентите с МетС чрез промяна на нездравословния начин на живот (диета с намален внос на наситени мазнини и повишена физическа активност) и постигане на загуба на телесно тегло могат да бъдат от полза за осигуряването на първична превенция

2. Представата за урологичните аспекти на МетС променя и концепцията за вторична превенция на карцинома на простатата – тези пациенти са с повишен риск за ранен, агресивен и летален карцином, следователно при тях трябва да се прилагат селективни мерки за ранно диагностициране на тумора

3. Понижаването на плазмените нива на инсулина на гладно се свързва с по-бавна прогресия на карцинома на простатата (този факт трябва да се има предвид и като една от мерките за третична превенция)

- При пациентите с МетС може да бъде намалена диагностичната стойност на PSA скрининга. Тъй като това е високорискова група за развитието на злокачествен тумор на простатата, е необходимо нейното активно мониториране

- Мъжете с МетС са група с по-лоша прогноза при рак на простатата и поради това те се нуждаят и от по-радикално лечение

- Пациентите с МетС трябва да бъдат информирани за повишения им риск за развитие на карцином на простатната жлеза, а лекарите (ендокринолози и уролози) трябва да насочат вниманието си за осигуряване на първична, вторична и третична превенция на този малигнен тумор поради по-лошата му прогноза при тази популация мъже

* WHO – World Health Organization

NCEP - National Cholesterol Education Program

EGIR - European Group for the Study of Insulin Resistance

IDF - International Diabetes Foundation

** Dutasteride не е регистриран в България за употреба с цел намаляване на риска за карцином на простатата

*** Duodart на GSK е регистриран в България

На нашия уебсайт www.spisaniemd.bg може да намерите десетки статии за метаболитен синдром и диагноза и лечение на доброкачествената хиперплазия на простатата

Използвани източници:

1. Hammarsten J., Peeker R. Urological aspects of the metabolic syndrome. Nat Rev Urol. 2011;8(9):483-494 www.nature.com/nrurol/index.html

2. Vikram A., Jena G., Ramarao P. Insulin-resistance and benign prostatic hyperplasia: the connection. Eur J Pharmacol. 2010;641(2-3):75-81 www.journals.elsevier.com/european-journal-of-pharmacology

3. McVary, K., Rademaker, A., Granville, L., Gann, P. Automatic nervous system overactivity in men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J. Urol. 2005; 174, 1327–1333 www.jurology.com

4. Andriole G., Bostwick D., Brawley O. et al. The effect of dutasteride on the usefulness of prostate specific antigen for the diagnosis of high grade and clinically relevant prostate cancer in men with a previous negative biopsy: Results of the REDUCE study. J. Urol. 2011, 185 (1): 126-131

5. Hammarsten J. , Damber J-E., Peeker R. et al. A higher prediagnostic insulin level is a prospective risk factor for incident prostate cancer. Cancer Epidemiol 2010, 34: 574–579 www.cancerepidemiology.net

6. Obligado S., Goldfarb D. The association of nephrolithiasis with hypertension and obesity: a review. Am. J. Hypertens. 2008, 21: 257–264 www.nature.com/ajh/index.html

7. Rosen R., Altwein J., Boyle P. et al. Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (M-SAM-7). Eur. Urol. 2003, 44: 637–649 www.europeanurology.com